Nova terapia baseada em mRNA mostra-se promissora para a regeneração cardíaca após ataque cardíaco

Os ataques cardíacos continuam sendo uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. A perda contínua de células do músculo cardíaco — cardiomiócitos — e a capacidade limitada do coração de se regenerar frequentemente levam à insuficiência cardíaca crônica. As estratégias de tratamento atuais controlam os sintomas, mas não revertem os danos subjacentes.

Agora, pesquisadores da Escola de Medicina Lewis Katz da Universidade Temple identificaram uma nova estratégia que pode ajudar a reparar o tecido cardíaco danificado, reativando um importante marcador genético do desenvolvimento.

Em um estudo publicado no periódico Theranostics, uma equipe multidisciplinar liderada pelo Dr. Raj Kishore, professor Laura H. Carnell, titular da Cátedra Vera J. Goodfriend em Ciência Cardiovascular e membro do Centro de Descoberta em Envelhecimento e Doenças Cardiovasculares do Temple, descreve como o gene PSAT1, administrado usando RNA mensageiro modificado sintético (modRNA), pode estimular o reparo do músculo cardíaco e melhorar a função cardíaca após um ataque cardíaco.

Este estudo representa um importante passo adiante no desenvolvimento de tratamentos regenerativos para doenças cardíacas coronárias.

“O PSAT1 é um gene altamente expresso no início do desenvolvimento, mas que se torna praticamente inativo no coração adulto”, disse o Dr. Kishore. “Queríamos investigar se a reativação desse gene no tecido cardíaco adulto poderia promover a regeneração após uma lesão.”

Para testar essa hipótese, os pesquisadores sintetizaram o PSAT1-modRNA e o injetaram diretamente no coração de camundongos adultos imediatamente após um ataque cardíaco. O objetivo era despertar vias de sinalização regenerativas — especificamente aquelas relacionadas à sobrevivência, proliferação e angiogênese celular — que são ativas durante o desenvolvimento, mas latentes em adultos.

Os resultados foram impressionantes. Camundongos que receberam PSAT1-modRNA apresentaram aumentos significativos na proliferação de cardiomiócitos, redução da formação de cicatrizes teciduais, melhora na formação de vasos sanguíneos e melhora significativa da função cardíaca e da sobrevida em comparação aos controles.

Mecanicamente, demonstrou-se que o PSAT1 ativa a via de síntese de serina (SSP), uma rede metabólica essencial envolvida na síntese de nucleotídeos e na resistência ao estresse celular. A ativação da SSP resultou na redução do estresse oxidativo e dos danos ao DNA, fatores-chave na morte de cardiomiócitos após infarto.

Investigações posteriores revelaram que o PSAT1 é regulado transcricionalmente pelo YAP1, um conhecido impulsionador da sinalização regenerativa. O PSAT1, por sua vez, promove a translocação nuclear da β-catenina, uma proteína essencial para a reentrada no ciclo celular dos cardiomiócitos. Importante ressaltar que o estudo também demonstrou que a inibição da SSP anulou os efeitos benéficos do PSAT1, destacando o papel central dessa via no reparo cardíaco.

“Nossos resultados indicam que o PSAT1 é um regulador mestre do reparo cardíaco após lesão”, explicou o Dr. Kishore. “A ativação do PSAT1 pelo modRNA possibilita programas regenerativos no coração que normalmente não estão disponíveis em tecidos adultos.”

As implicações do estudo são amplas. A tecnologia modRNA, que recentemente transformou o desenvolvimento de vacinas, oferece uma plataforma flexível e eficiente para a administração de genes como o PSAT1 com alta especificidade e efeitos colaterais limitados. Além disso, ao contrário das terapias genéticas virais, o modRNA não se integra ao genoma, reduzindo o risco de complicações a longo prazo.

“Este estudo abre uma nova perspectiva terapêutica para a doença arterial coronariana”, disse o Dr. Kishore. “Abre caminho para pesquisas futuras sobre estratégias de mRNA para regenerar órgãos danificados.”

Em seguida, os pesquisadores planejam avaliar a segurança, a durabilidade e a otimização da administração da terapia baseada em PSAT1 em modelos animais de grande porte. Eles também pretendem melhorar o controle sobre o tempo e a localização da expressão gênica, fatores essenciais para a aplicação clínica.

“Embora este trabalho esteja em estágio pré-clínico, ele representa um passo transformador em direção a uma terapia que não apenas trata a insuficiência cardíaca, mas ajuda a preveni-la, reparando o coração de dentro para fora”, acrescentou o Dr. Kishore.