Nova tecnologia molecular tem como alvo tumores e 'silencia' dois oncogenes difíceis de tratar

Pesquisadores do Centro Integral de Câncer Lineberger da Universidade da Carolina do Norte desenvolveram uma molécula "dois em um" que pode desativar simultaneamente dois genes cancerígenos extremamente difíceis de atingir, KRAS e MYC, e administrar medicamentos diretamente aos tumores que expressam esses genes. O avanço é particularmente promissor para o tratamento de cânceres historicamente difíceis de tratar.

A nova tecnologia envolve uma composição única de moléculas de RNA de interferência inversa (RNAi) que demonstraram notável capacidade de co-silenciar KRAS mutado e MYC superexpresso. A interferência de RNA é um processo celular no qual pequenos RNAs interferentes (siRNAs) desligam seletivamente, ou "silenciam", genes mutados. O co-silenciamento resultou em uma melhora de até 40 vezes na inibição da viabilidade de células cancerígenas em comparação com o uso de siRNAs individuais.

Os resultados laboratoriais foram publicados no Journal of Clinical Investigation.

“Ter como alvo dois oncogenes simultaneamente é como atacar dois calcanhares de Aquiles do câncer ao mesmo tempo, o que tem um potencial enorme”, disse Chad W. Pecot, médico, autor correspondente do artigo e professor de medicina na Faculdade de Medicina da UNC. “Nossa molécula inversa representa uma prova de conceito para o silenciamento duplo de KRAS e MYC no câncer e é uma estratégia molecular inovadora para co-atingir não apenas esses dois genes, mas quaisquer dois genes de sua escolha, o que é muito promissor.”

KRAS e MYC mutados podem promover e sustentar conjuntamente a progressão agressiva do tumor por meio de múltiplos mecanismos, incluindo estimulação da inflamação, ativação de vias de sobrevivência de células cancerígenas e supressão da morte celular.

Mutações no gene KRAS estão presentes em quase 25% de todas as neoplasias malignas humanas e são comuns em alguns dos cânceres mais comuns. O MYC também é considerado um oncogene-chave e apresenta disfunção em aproximadamente 50% a 70% dos cânceres. Diversos estudos demonstraram que a inativação do MYC suprime significativamente a progressão tumoral, tornando-o um alvo terapêutico muito atraente.

“O MYC parece ser quase tão importante quanto o KRAS, mas ainda não existem medicamentos eficazes que tenham como alvo o MYC”, disse Pecot, colíder do Programa de Terapia do Câncer Lineberger e diretor do Centro de Descoberta de RNA da UNC. “Nosso estudo é um dos primeiros a caracterizar profundamente as implicações terapêuticas do direcionamento simultâneo de ambos os genes. Também criamos a primeira molécula 'dois em um' que pode silenciar tanto o KRAS quanto o MYC.”

Como a maioria dos cânceres depende de múltiplas mutações genéticas, ou fatores determinantes, para sobreviver, a tecnologia é especialmente valiosa para atingir dois fatores determinantes simultaneamente. Ela tem potencial particular quando ambos os alvos, como MYC e KRAS, são cruciais para a capacidade de sobrevivência de uma célula cancerosa, mas historicamente têm sido difíceis de atingir com medicamentos. Pecot observou que as características únicas do design permitem já pensar em silenciar três alvos simultaneamente. "As possibilidades são infinitas", afirma.

Esta descoberta baseia-se em um resultado relacionado do laboratório de Pecot, publicado em junho na Cancer Cell, que descreveu um mecanismo para direcionar um medicamento a uma variante específica do KRAS, conhecida como KRAS G12V. Agora, Pecot e seus colegas desenvolveram uma molécula de RNAi capaz de suprimir todas as mutações do KRAS encontradas no câncer.

Embora essa abordagem mais ampla seja menos específica do que o método anterior, que visava o KRAS G12V, ela tem o potencial de tratar um grupo muito maior de pacientes, incluindo aqueles com as mutações mais comuns do KRAS encontradas em cânceres de pulmão, cólon e pâncreas. Juntos, esses cânceres serão responsáveis por quase meio milhão de novos casos nos EUA este ano, de acordo com a Sociedade Americana do Câncer.

“No geral, este é mais um ótimo exemplo de terapias de RNA sendo desenvolvidas na UNC por meio do RNA Discovery Center”, disse Pecot. “Esses avanços podem trazer esperança real aos pacientes com cânceres relacionados ao KRAS.”