Não são novas mutações, mas sim o fortalecimento das antigas: como os carcinógenos exógenos aceleram o câncer

Cientistas da Universidade de Minnesota e do Instituto Nacional do Câncer (NCI) publicaram uma análise abrangente no Cell Reports mostrando que a exposição a carcinógenos comuns não gera assinaturas mutacionais únicas, mas sim aprimora processos de acumulação de mutações endógenas existentes, como a desaminação relacionada à idade e a atividade APOBEC.

Por que isso é importante?

Até agora, acreditava-se que cada carcinógeno deixava sua própria "impressão digital" mutacional no DNA, permitindo rastrear sua contribuição para o desenvolvimento de tumores. Este trabalho oferece uma visão diferente: muitos poluentes ambientais e agentes químicos, em vez de criar novas "assinaturas", apenas aceleram mecanismos de base já em operação nas células humanas.

Dados e Metodologia

• Amostras: Mais de 1.200 tumores de pulmão, fígado e pele de pacientes com exposições exógenas documentadas:
  • Fumar (benzopireno e outros HAPs)
  • Contato ocupacional com plásticos (fosgênio)
  • Altos níveis de poluição do ar (partículas PM2,5)
• Sequenciamento: sequenciamento profundo do exoma (>200×) para detecção confiável de mutações somáticas de baixa frequência.
• Análise de assinatura: desconvolução de espectros mutacionais levando em consideração 60 assinaturas COSMIC canônicas (SBS1–SBS60), bem como avaliação da atividade de estresse replicativo e dano oxidativo.

Principais descobertas

1. Não foram encontradas novas assinaturas de agentes exógenos. Nem o benzopireno, nem o fosgênio, nem a matéria particulada fina foram associados ao surgimento de perfis mutacionais únicos.

2. Aprimoramento de processos em segundo plano. Em vez disso, foi encontrado um aumento de até 2 vezes na contribuição de três assinaturas endógenas em todos os grupos:

   • SBS1 é uma desaminação espontânea de 5-metilcitosina em timina que se acumula com a idade.

   • SBS5 é uma assinatura de relógio do envelhecimento com um mecanismo bioquímico desconhecido.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - edição de citosina mediada pela família de enzimas APOBEC.

3. Dose-resposta: Em pacientes com exposição mais longa e intensa (mais de 20 anos de tabagismo ou muitos anos de trabalho em fábricas de plásticos), a contribuição dessas assinaturas aumentou linearmente (coeficiente de correlação r = 0,68, p < 0,001).

4. Contexto imunológico: O aumento da atividade de APOBEC está associado ao surgimento de mais novos neoantígenos e ao aumento da infiltração de células T CD8⁺ citotóxicas, o que pode aumentar a sensibilidade dos tumores à imunoterapia.

Interpretação dos resultados

“Nossa pesquisa está mudando o paradigma: os carcinógenos não agem criando mutações exógenas, mas acelerando 'mecanismos' mutacionais existentes nas células”, explica a Dra. Mandy Smith (NCI). Segundo ela, isso abre novas perspectivas para prevenção e terapia – precisamos nos esforçar não apenas para reduzir a carga direta de danos ao DNA, mas também para desacelerar os processos de mutação de fundo associados ao envelhecimento e ao estresse.

Achados clínicos e epidemiológicos

• Prevenção. O aumento de mutações de fundo significa que é importante não apenas proteger contra um agente específico, mas também reduzir o estresse celular em geral – terapia antioxidante, correção do estilo de vida, minimização da inflamação crônica.
• Biomarcador de exposição: O nível de contribuições de SBS1/SBS5/APOBEC pode ser usado para estimar a “carga mutacional” geral e o histórico de exposição a toxinas.
• Alvos terapêuticos: inibidores de APOBEC ou medicamentos que estabilizam a metilação do DNA podem retardar o acúmulo de mutações e aumentar o efeito da imunoterapia.

Perspectivas para futuras pesquisas

• Geração in vitro: estudando como diferentes carcinógenos modulam a expressão do gene APOBEC e a atividade da desidrogenase celular.
• Coortes clínicas: validação de aceleradores mutacionais em populações com diferentes níveis de poluição do ar, dieta e histórico de tabagismo.
• Intervenções combinadas: desenvolvimento de estratégias que combinam redução de exposição, proteção antioxidante e modulação de assinaturas mutacionais ativas.

Na discussão, os autores destacam os seguintes pontos-chave:

• Repensando as impressões digitais mutacionais
  “Nossos dados mostram que, em vez de descobrir 'novas' assinaturas mutacionais de agentes exógenos, os carcinógenos essencialmente aceleram processos de fundo já existentes de acumulação de mutações”, observa a Dra. Mandy Smith (NCI).

• Impacto na prevenção e terapia
  “Isso significa que, além de reduzir a exposição a toxinas, precisamos desenvolver abordagens para desacelerar mecanismos mutacionais endógenos – por exemplo, por meio de proteção antioxidante ou inibidores de APOBEC”, acrescenta o coautor Prof. John Edwards (Universidade de Minnesota).

• Perspectivas imunológicas
  “O aumento da atividade da APOBEC resulta no surgimento de novos neoantígenos e no aumento da infiltração de células T CD8⁺, o que pode tornar esses tumores mais sensíveis à imunoterapia”, disse Sarah Lee, MD, do NCI.

Este estudo demonstra que os métodos de sequenciamento e análise de assinatura de mutação estão se tornando uma ferramenta poderosa para entender não apenas a genética hereditária, mas também a influência ambiental na aceleração dos processos de mutação endógena, o que abre novas direções na luta contra o câncer.