Mutações mitocondriais em óvulos não se acumulam com a idade

Há muito se sabe que o número de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) em tecidos humanos aumenta com a idade. Mas o que acontece nos ovócitos, as células-chave para a transmissão do mtDNA para a próxima geração? Um novo trabalho na Science Advances mostra que, em humanos, não há aumento nas mutações do mtDNA em ovócitos relacionadas à idade, enquanto as mutações aumentam no sangue e na saliva. Além disso, os ovócitos apresentam evidências de seleção purificadora baseada na frequência alélica, que "varre" alterações potencialmente prejudiciais.

Métodos de pesquisa

Os cientistas sequenciaram o mtDNA em oócitos individuais: 80 óvulos de 22 mulheres com idades entre 20 e 42 anos foram analisados e os resultados foram comparados com o mtDNA do sangue e da saliva das mesmas participantes. Eles avaliaram a heteroplasmia (a proporção de cópias mutantes do mtDNA) e a distribuição de mutações no genoma para identificar sinais de seleção – principalmente um déficit em mutações de alta frequência em regiões funcionalmente críticas.

Principais resultados

• Nenhuma tendência etária nos ovócitos. Ao contrário do sangue e da saliva, onde as taxas de mutação do mtDNA aumentaram com a idade (em cerca de um terço), nenhum aumento foi detectado em ovócitos humanos.
• Seleção de frequência alélica. Mutações de alta frequência em oócitos são menos comuns em regiões funcionalmente importantes do mtDNA do que o esperado ao acaso; as de baixa frequência são distribuídas de forma mais uniforme, um sinal de seleção purificadora em ação.
• Contraste com tecidos somáticos: No sangue/saliva das mesmas mulheres, as mutações aumentam com a idade, enfatizando que a linha reprodutiva é protegida por mecanismos de controle de qualidade, diferentemente das células somáticas.

Interpretação e conclusões clínicas

O trabalho reforça a ideia de que existem barreiras biológicas na linha germinativa feminina humana contra o acúmulo de variantes mitocondriais perigosas, provavelmente por meio de uma combinação de gargalo, descarte seletivo de mitocôndrias e/ou seleção celular de oócitos. Em termos práticos, isso significa que a idade materna tardia não leva, por si só, a um aumento avalanche de mutações do mtDNA em óvulos. Isso não elimina os riscos relacionados à idade associados a aneuploidias cromossômicas, etc., mas reduz as preocupações específicas sobre mutações mitocondriais.

Comentários dos autores

• Mensagem principal: Ao contrário do sangue e da saliva, as mutações do mtDNA não se acumulam com a idade nos ovócitos das mulheres; "o mtDNA nos ovócitos humanos é protegido do acúmulo de mutações relacionadas à idade", enfatizam os autores. Isso é especialmente relevante porque as pessoas "cada vez mais adiam a ideia de ter filhos".
• Como exatamente elas são "protegidas"? Em oócitos, variantes de alta frequência (≥1%) são significativamente menos comuns nas regiões codificadoras, enquanto variantes de baixa frequência são distribuídas de forma mais uniforme. Os autores interpretam isso como uma seleção purificadora dependente da frequência, que elimina mutações potencialmente prejudiciais.
• Implicações práticas: O monitoramento reduz preocupações de que a idade materna avançada aumenta o risco de transmissão de mutações mitocondriais para crianças (isso não anula outros riscos relacionados à idade, como aneuploidias) e pode ser usado no aconselhamento reprodutivo.
• Limitações observadas pelos autores: O estudo incluiu 80 ovócitos únicos de 22 mulheres com idades entre 20 e 42 anos; a amostra e a faixa etária são limitadas, e expansão e validação independente são necessárias.
• Contexto com dados anteriores: Os autores observam consistência com modelos de primatas: em macacos, o aumento de mutações em oócitos foi observado apenas até ~9 anos de idade e depois não aumentou - indicando mecanismos comuns de defesa da linha germinativa.

Os autores enfatizam que "as mutações não aumentam com a idade", especificamente em ovócitos, e que o corpo previne ativamente a fixação de variantes potencialmente prejudiciais — outro argumento a favor da existência de mecanismos evolutivamente desenvolvidos para proteger a linhagem germinativa. Eles também observam o contraste: em tecidos somáticos (sangue, saliva), a carga de mutações aumenta com a idade, enquanto em óvulos não, o que é importante para a compreensão dos riscos da gravidez tardia e da hereditariedade de doenças mitocondriais.