Medicamentos antiobesidade colocados à prova: como os medicamentos para perda de peso afetam os ossos

Uma nova revisão crítica publicada na revista Diabetes, Obesity and Metabolism resume as evidências atuais sobre os efeitos dos principais medicamentos antiobesidade no metabolismo ósseo em indivíduos com sobrepeso e obesidade. Os autores observam que, juntamente com a perda de massa gorda, também há perda inevitável de tecido muscular e ósseo durante a perda de peso, tornando o estudo dos efeitos dos medicamentos antiobesidade na saúde esquelética particularmente relevante.

Contexto e importância do problema

O tratamento farmacológico da obesidade progrediu significativamente nos últimos anos com o desenvolvimento de medicamentos altamente eficazes, mas, juntamente com a redução da massa gorda, os tecidos muscular e ósseo inevitavelmente sofrem. A perda óssea aumenta o risco de osteopenia e fraturas, o que é especialmente relevante para pessoas obesas que buscam perda de peso a longo prazo. O objetivo de uma nova revisão é avaliar criticamente os dados disponíveis sobre os efeitos dos principais agentes antiobesidade no metabolismo ósseo, incluindo marcadores de remodelação óssea (MROs), densidade mineral óssea (DMO) e risco de fraturas.

1. Agonistas do GLP-1R

Agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1R), incluindo liroglutida e semaglutida, estimulam os osteoblastos e reduzem a atividade dos osteoclastos em estudos pré-clínicos, potencialmente protegendo o osso. No entanto, em ensaios clínicos, os marcadores de remodelação óssea e a DMO são tipicamente neutros ou apenas ligeiramente reduzidos, e essas alterações não atingem níveis clinicamente significativos. Meta-análises e ensaios clínicos randomizados não encontraram aumento estatisticamente significativo no risco de fratura com doses terapêuticas de agonistas do GLP-1R.

2. Análogos duplos e triplos da incretina

Novas combinações de agonistas do receptor de incretina mostraram potenciais efeitos positivos no tecido ósseo em modelos pré-clínicos.

• Agonistas de GLP-1R/GIPR (tizepatida) e agonistas de GLP-1R/GCGR estimulam a formação de osteoblastos e inibem a reabsorção óssea, conforme confirmado em estudos em modelos animais de obesidade.
• Agonistas triplos (GLP-1R/GIPR/GCGR) também mostram um equilíbrio favorável entre efeitos anticatabólicos e anabólicos no tecido ósseo em dados pré-clínicos, mas dados clínicos sobre o efeito na DMO e no risco de fratura estão faltando atualmente.

3. Análogos de amilina

Estudos pré-clínicos iniciais com análogos da amilina (por exemplo, pramlintida) demonstram estimulação da osteogênese e supressão da reabsorção óssea em culturas de células e modelos de roedores. Estudos clínicos sobre o efeito dos medicamentos à base de amilina na massa óssea ainda não estão disponíveis, o que requer mais estudos.

4. Antagonistas do receptor de activina tipo II (ActRII)

Os bloqueadores do ActRII (p. ex., bimagrumabe) são um grupo particularmente promissor — eles não apenas promovem a perda de gordura, mas também preservam ou até aumentam a massa muscular e óssea. Em estudos pré-clínicos em camundongos, a combinação de um antagonista do ActRII e semaglutida resultou em perda de peso significativa e ganho simultâneo de massa muscular sem perda de DMO. Esses achados tornam os inibidores do ActRII um complemento promissor aos medicamentos incretinas para minimizar os efeitos colaterais esqueléticos.

5. Outros grupos de medicamentos

• Receptores opioides e setmelanotida: Quase não há dados sobre os efeitos no tecido ósseo, o que não permite uma avaliação da segurança esquelética.
• Combinação de fentermina/topiramato: Com base em considerações mecanísticas e dados limitados, sugere-se um efeito negativo na DMO e um aumento na atividade osteoclástica, mas não há estudos clínicos específicos disponíveis.
• Orlistate: Dados clínicos muito limitados sugerem um efeito neutro nos marcadores de remodelação óssea e DMO, mas estudos randomizados de longo prazo não têm poder suficiente para tirar conclusões definitivas.

Resultados clínicos e recomendações

1. Monitoramento da saúde óssea: para todos os pacientes que iniciam terapia antiobesidade, especialmente a longo prazo, a DMO e os marcadores de remodelação óssea (BTMs) devem ser avaliados regularmente.
2. Otimização da terapia: na presença de risco de osteopenia e fatores de risco para fraturas, é aconselhável considerar combinações de antagonistas do ActRII com medicamentos incretinas ou adicionar terapia osteoprotetora específica (bifosfonatos, denosumabe).
3. Pesquisas adicionais: ensaios clínicos multicêntricos com duração mínima de 2 a 3 anos são necessários para avaliar os efeitos de incretinas duplas e triplas, análogos de amilina e bloqueadores de ActRII no ponto crítico e na dinâmica da DMO a longo prazo.

Abaixo estão os principais comentários e recomendações dos autores da revisão:

• Prof. AD Anastassilakis (autor principal):
  “O monitoramento dos parâmetros do metabolismo ósseo e da densidade mineral óssea deve ser parte integrante dos programas farmacológicos de perda de peso. Recomendamos que os médicos avaliem a DMO antes de iniciar o tratamento e repitam a avaliação pelo menos anualmente em pacientes com alto risco de fratura.”

• Prof. Associado EV Marinis:
  “Embora os dados pré-clínicos sobre agonistas duplos e triplos da incretina pareçam muito encorajadores, precisamos de ensaios clínicos de longo prazo para confirmar sua segurança para o esqueleto e compreender os mecanismos de interação com as células ósseas.”

• Prof. KL Phillips:
  "Os bloqueadores de ActRII representam uma abordagem revolucionária: reduzem simultaneamente a massa gorda e preservam o tecido muscular e ósseo. Em nossos experimentos com animais, a combinação desses medicamentos com semaglutida produziu resultados impressionantes — esperamos ver efeitos semelhantes na clínica."

• Professor Associado MG Rakhman:
  “A falta de dados sobre setmelanotida e antagonistas dos receptores opioides é um ponto cego em nosso panorama. Incentivamos os colegas a conduzir estudos especiais para determinar se faz sentido incluir esses medicamentos em algoritmos terapêuticos para pacientes com risco de osteopenia.”

• Prof. PI Smirnov:
  "É importante lembrar da abordagem abrangente: a perda de peso só é eficaz em combinação com o acompanhamento de um endocrinologista, nutricionista e especialista em metabolismo ósseo. Somente assim podemos minimizar os efeitos colaterais e garantir a saúde dos pacientes a longo prazo."

Assim, apesar do efeito geral neutro ou ligeiramente negativo da maioria dos novos medicamentos antiobesidade no tecido ósseo, a seleção e o monitoramento adequados da combinação podem reduzir significativamente o risco de complicações esqueléticas em pacientes obesos.