'Idade sanguínea' vs. câncer de intestino: relógio epigenético prevê risco em mulheres na pós-menopausa

Os pesquisadores demonstraram que a idade epigenética – idade calculada a partir da metilação do DNA nos glóbulos brancos – está associada ao risco futuro de câncer colorretal (CCR). Em mulheres na pós-menopausa, o sangue "mais velho" e o envelhecimento acelerado, de acordo com o relógio epigenético, previram uma maior probabilidade de desenvolver CCR após anos de observação. Ao mesmo tempo, uma dieta saudável amenizou o risco aumentado, e a tolerabilidade à remoção precoce de ambos os ovários (ooforectomia pré-menopausa) em um contexto de envelhecimento epigenético acelerado, ao contrário, foi acompanhada por um aumento perceptível no risco. Os autores acreditam que marcadores pré-diagnósticos (antes da detecção do câncer) do envelhecimento biológico podem ajudar a selecionar mulheres para o rastreamento com mais precisão.

Contexto do estudo

O câncer colorretal é tipicamente um tumor associado à idade: cerca de 90% dos novos casos ocorrem após os 50 anos. Mas os anos de "passaporte" não explicam bem por que os pares desenvolvem a doença de forma tão diferente: a idade biológica real reflete as influências acumuladas do ambiente e dos hábitos (obesidade, atividade física, nutrição), que reconfiguram o epigenoma – principalmente o padrão de metilação do DNA. Daí o interesse no relógio epigenético (DNAm-idade): ele é consistente com a idade cronológica em muitos tecidos e captura a influência do estilo de vida nas funções moleculares ao longo do tempo.

Ao mesmo tempo, os sinais de DNAm no tecido tumoral se comportam de forma paradoxal: devido ao "rejuvenescimento" do clone (expansão do conjunto de células-tronco/progenitoras), o relógio do próprio tumor frequentemente indica a idade "mais jovem", o que os torna preditores fracos de risco. É mais lógico procurar um marcador prognóstico antes do diagnóstico e no sangue: os leucócitos são um tecido acessível onde o relógio epigenético pode registrar os mecanismos sistêmicos da carcinogênese por meio dos circuitos imunológicos e metabólicos do sangue e dos efeitos cumulativos do estilo de vida.

Para reduzir o ruído das diferenças raciais no envelhecimento epigenomático e na heterogeneidade da amostra, focamos em mulheres brancas na pós-menopausa da coorte prospectiva WHI e da amostra de validação EPIC-Itália, medindo a idade pré-diagnóstica do DNAm usando três relógios estabelecidos (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Este delineamento nos permite avaliar se o envelhecimento epigenético acelerado prediz o risco futuro de CCR e se essa associação varia com fatores modificáveis, como qualidade da dieta, atividade física, antropometria e intervenções reprodutivas, como ooforectomia bilateral pré-menopausa.

A motivação é prática: se a "idade sanguínea" realmente capta a vulnerabilidade ao CCR e sua associação é atenuada por uma dieta saudável, tal marcador pode ser incorporado a trajetórias de triagem personalizadas – quem deve ser solicitado para colonoscopia mais cedo e monitorado com mais frequência. Ao mesmo tempo, a comparação de sangue com kits de tecido (TCGA, GEO) esclarece por que a predição por tecido tumoral acaba sendo "mais jovem" e prevê um risco pior, enquanto o sangue pré-diagnóstico é mais informativo para a prevenção.

Como foi realizado?

O trabalho baseia-se em dados do WHI, uma grande coorte prospectiva de mulheres na pós-menopausa nos Estados Unidos. O banco de dados incluiu 955 participantes brancas sem câncer no início do estudo; ao longo de uma média de 17 anos de acompanhamento, 29 delas desenvolveram câncer colorretal primário. A idade epigenética foi estimada utilizando três "relógios" reconhecidos – Horvath, Hannum e Levine (PhenoAge) – no DNA de leucócitos do sangue periférico coletados muito antes do diagnóstico. Os resultados foram confirmados em uma coorte independente EPIC-Itália (79 casos de câncer colorretal e 340 controles) e comparados com dados teciduais do TCGA e GEO, onde a metilação foi analisada no tumor e no tecido normal adjacente. Os modelos levaram em consideração fatores de risco conhecidos (IMC, circunferência, nutrição, álcool, tabagismo, atividade física) e a composição dos leucócitos para o "relógio".

O principal está nos números

Os autores testaram diretamente: se a idade epigenética for maior que a idade do passaporte (aceleração), o que acontece com o risco de CCR nos anos seguintes?

• Para cada "+1 ano" de idade epigenética, houve um aumento de aproximadamente +10% no risco de CCR futuro. Quando analisado por "décadas", o efeito foi ainda mais drástico: +10 anos de idade do DNAm corresponderam a um aumento de aproximadamente 4 vezes no risco.
• Quando o envelhecimento acelerado/desacelerado foi expresso como categorias (ACC - acelerado vs. DCC - desacelerado), mulheres com envelhecimento acelerado tiveram um tempo menor até o câncer e um risco aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que mulheres com envelhecimento desacelerado.
• Fatores modificáveis não são apenas "contexto": em mulheres com uma dieta saudável, não houve aumento do risco entre "envelhecimento acelerado" em comparação com "envelhecimento lento". A ooforectomia bilateral precoce combinada com envelhecimento acelerado foi associada a um risco significativamente maior de CCR.

Por que isso é importante?

O CCR é um tumor associado à idade, mas a idade de passaporte não explica por que dois pares apresentam riscos diferentes. O "relógio" epigenético registra traços biológicos do ambiente e hábitos – do excesso de peso à atividade física – e, portanto, pode se tornar um biomarcador pré-triagem, especialmente se combinado com um questionário de estilo de vida. Também é crucial que o relógio tecidual no próprio tumor, paradoxalmente, indique uma idade "mais jovem" devido ao "rejuvenescimento" das células cancerígenas (expansão do pool de células-tronco/progenitoras), de modo que o sangue pré-diagnóstico parece mais adequado para o prognóstico.

Detalhes que valem a pena olhar mais de perto

Na seção sobre associações do "relógio" com fatores de risco habituais, os autores encontraram as tendências esperadas: quanto maiores o IMC e a relação cintura-quadril, mais "antigo" era o relógio, e a atividade física estava associada a uma menor aceleração (cerca de menos "um ano", segundo o AgeAccelDiff). Alguns sinais comportamentais eram ambíguos e dependiam de se analisávamos a amostra inteira ou apenas as mulheres que posteriormente desenvolveram CCR (por exemplo, para álcool e tabagismo). Isso enfatiza que o "relógio" é a marca cumulativa de muitas influências, e não a linha de um único hábito.

O que isso pode significar na prática

A ideia é simples: avaliar a “idade do sangue” anos antes de uma possível doença e reforçar a prevenção justamente onde a aceleração do envelhecimento é mais pronunciada.

• Quem é especialmente relevante: mulheres com mais de 50 anos com fatores de risco para CCR (obesidade, baixa atividade, alta RCQ), bem como mulheres com ooforectomia bilateral na pré-menopausa.
• Como agir com sabedoria: aumentar a triagem e as intervenções no estilo de vida no grupo com envelhecimento epigenético acelerado, focando em uma dieta de qualidade — no estudo, foi isso que neutralizou o risco adicional.
• Onde estão os limites do método: hoje é uma ferramenta científica, não uma análise de rotina; padrões, limites e uma avaliação do benefício clínico são necessários além dos preditores usuais (histórico familiar, pólipos, teste de sangue oculto nas fezes, colonoscopia).

Pontos fortes e limitações

Este é um delineamento prospectivo com sangue pré-diagnóstico e validação em uma coorte independente; os autores também compararam dados de sangue com dados de tecido. No entanto, o número de casos na amostra principal é pequeno (n = 29), e toda a coorte principal era composta por mulheres brancas na pós-menopausa, o que limita a transferibilidade. As inferências de subgrupos por combinações de estilo de vida podem ser instáveis devido ao pequeno número; os conjuntos de validação tinham poucas covariáveis e as plataformas de metilação diferiram (450 mil vs. EPIC) – embora os autores tenham verificado que isso não quebrou a estimativa do "relógio". Finalmente, o relógio epigenético ainda não é um fator causal, mas um marcador de risco.

O que vem a seguir?

A equipe propõe criar um relógio epigenético "colônico" que leve em consideração o microbioma e a dieta, e testar se intervenções no estilo de vida reduzem a aceleração epigenética e o risco real de CCR. Se algoritmos e limites puderem ser padronizados, a "idade sanguínea" poderá ser incorporada às trajetórias de triagem personalizadas: quem deve fazer uma colonoscopia mais cedo, quem deve ser monitorado com mais frequência e quem precisa de exames básicos.

Um breve lembrete do artigo

• O que são AgeAccelDiff e IEAA?
  AgeAccelDiff é "o quanto o relógio está adiantado em relação à idade de passaporte"; IEAA é a aceleração "intrínseca" do envelhecimento (o tempo restante do "relógio" após levar em consideração a composição das células sanguíneas). Ambos os indicadores foram usados como métricas contínuas e binárias.
• Qual "relógio" foi contado?
  Horvath, Hannum e Levine clássicos (PhenoAge) – eles estão em boa concordância com a idade de passaporte em diferentes tecidos e são sensíveis à soma dos efeitos genéticos e comportamentais.
• Quanto aumentou o risco?
  ~+10% para cada ano epigenético "adicional", ~×4 para cada "+10 anos"; ACC (aceleração) vs. DCC (desaceleração) - aproximadamente ×5-10. Estas são estimativas dentro das amostras estudadas; para a prática, precisam ser confirmadas em estudos maiores.

Fonte: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Idade epigenética e fenótipos de envelhecimento acelerado: um biomarcador tumoral para prever o câncer colorretal. Aging (Albany, NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276