A hemoglobina atua como uma defesa antioxidante natural para o cérebro

Um artigo de uma equipe internacional de neurocientistas foi publicado na revista Signal Transduction and Targeted Therapy, que expande radicalmente o papel da hemoglobina (Hb) no cérebro. Além de sua função clássica de transporte de oxigênio, a hemoglobina em astrócitos e neurônios dopaminérgicos se comporta como uma pseudoperoxidase – uma enzima que "suprime" o peróxido de hidrogênio (H₂O₂), um dos principais causadores do estresse oxidativo. Os pesquisadores demonstraram que o aumento dessa atividade latente com a molécula KDS12025 reduz drasticamente os níveis de H₂O₂, enfraquece a reatividade astrocítica e restringe a neurodegeneração em modelos de Alzheimer, Parkinson e ELA, bem como no envelhecimento e até mesmo na artrite reumatoide. Isso sugere um novo alvo para medicamentos: aumentar a "autoajuda" antioxidante do cérebro sem interferir no transporte de oxigênio. O artigo foi publicado em 22 de agosto de 2025.

Contexto do estudo

A hemoglobina é tradicionalmente considerada um "transportador de oxigênio" nos eritrócitos, mas, nos últimos anos, também foi encontrada em células cerebrais – em particular, em astrócitos e neurônios dopaminérgicos. Nesse contexto, o estresse oxidativo adquire especial importância: o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) desempenha um papel duplo – como um "segundo mensageiro" de sinalização universal e, em excesso, como um fator tóxico que danifica proteínas, ácidos nucleicos e mitocôndrias. O excesso de H₂O₂ e as espécies reativas de oxigênio associadas estão envolvidas na patogênese de doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA), bem como em disfunções associadas à idade e em diversas condições inflamatórias fora do sistema nervoso central. Daí a lógica de buscar abordagens "pontuais" para a regulação redox que não interrompam a sinalização fisiológica do H₂O₂.

Um ator celular fundamental no cérebro são os astrócitos reativos, que se tornam uma fonte de excesso de H₂O₂ (inclusive por meio da via da monoamina oxidase B) em doenças e no envelhecimento. Essa desregulação astrocitária alimenta astrocitose, neuroinflamação e morte neuronal, perpetuando um ciclo vicioso. No entanto, antioxidantes "amplos" são frequentemente ineficazes ou não seletivos: podem se comportar como pró-oxidantes e apresentar resultados clínicos instáveis. Portanto, soluções direcionadas a células e compartimentos subcelulares específicos são necessárias para atenuar o excesso patológico de H₂O₂, preservando a sinalização redox fisiológica.

Nesse contexto, surge o interesse pelo papel incomum da própria hemoglobina no cérebro. Por um lado, sua degradação e liberação de ferro/heme aumentam o estresse oxidativo; por outro, acumulam-se evidências de que a Hb possui atividade pseudoperoxidásica, ou seja, é capaz de decompor H₂O₂ e, assim, conter danos. No entanto, a eficácia desse mecanismo de "autoproteção" em células neuronais e gliais é normalmente baixa, e os detalhes moleculares permanecem obscuros há muito tempo, o que limita o uso terapêutico dessa via.

A ideia subjacente ao trabalho atual não é "inundar" o cérebro com antioxidantes externos, mas sim potencializar a micromáquina antioxidante endógena: aumentar a função da pseudoperoxidase da hemoglobina exatamente onde ela é necessária – nos astrócitos e neurônios vulneráveis. Esse ajuste farmacológico permite, teoricamente, reduzir o excesso de H₂O₂, remover a reatividade dos astrócitos e quebrar o círculo vicioso da neurodegeneração sem interferir na principal função da Hb – o transporte de gases.

Principais descobertas

Os autores encontraram hemoglobina não apenas no citoplasma, mas também nas mitocôndrias e núcleos dos astrócitos do hipocampo e na substância negra, bem como em neurônios dopaminérgicos. Normalmente, essa Hb é capaz de decompor o H₂O₂ e conter os danos causados pelo peróxido. Mas, durante a neurodegeneração e o envelhecimento, o excesso de H₂O₂ "desativa" a Hb astrocítica, fechando o círculo vicioso do estresse oxidativo. A equipe sintetizou uma pequena molécula, a KDS12025, que atravessa a BHE, aumentando a atividade pseudoperoxidase da Hb em cerca de 100 vezes e, assim, revertendo o processo: o H₂O₂ cai, a astrocitose diminui, o nível de Hb se normaliza e os neurônios têm a chance de sobreviver — enquanto a transferência de oxigênio pela hemoglobina não é afetada.

Como funciona a nível químico e celular

A pista inicial veio de testes de degradação de H₂O₂: uma série de derivados com um grupo amino doador de elétrons aumentou a atividade de uma reação semelhante à peroxidase, na qual Hb, H₂O₂ e uma molécula "reforçadora" formam um complexo estável. O "silenciamento" genético da Hb aboliu completamente o efeito do KDS12025 tanto em cultura quanto em modelos animais – evidência direta de que a Hb é o alvo. Também notável é a descoberta da "localização": o enriquecimento de Hb nos nucléolos dos astrócitos pode proteger o núcleo de danos oxidativos – outra potencial camada de defesa antioxidante para o cérebro.

O que os modelos de doenças mostraram

O trabalho combina bioquímica, experimentos celulares e abordagens in vivo em diversas patologias nas quais H₂O₂ e espécies reativas de oxigênio desempenham um papel fundamental. Em modelos animais, os autores observaram:

• Neurodegeneração (DA/DP): diminuição de H₂O₂ em astrócitos, astrocitose atenuada e preservação de neurônios no contexto da ativação da Hb pseudoperoxidase KDS12025.
• ELA e envelhecimento: habilidades motoras melhoradas e até mesmo sobrevivência prolongada em modelos graves de ELA; efeitos benéficos no envelhecimento cerebral.
• Fora do SNC: sinais de eficácia na artrite reumatoide, o que enfatiza a semelhança do mecanismo de estresse oxidativo em diferentes tecidos.
  Ponto-chave: o efeito é alcançado sem interromper a função de transporte gasoso da Hb – um ponto vulnerável para qualquer "jogo" com a hemoglobina.

Por que a abordagem parece promissora

Os antioxidantes convencionais frequentemente "erram o alvo": ou agem de forma muito inespecífica, ou apresentam resultados clínicos instáveis. Aqui, a estratégia é diferente – não capturar radicais livres em todos os lugares e de uma só vez, mas ajustar a micromáquina antioxidante da própria célula no lugar certo (astrócitos) e no contexto certo (excesso de H₂O₂), e de forma a não afetar as funções normais de sinalização do peróxido. Esta é uma intervenção precisa na homeostase redox, e não uma "limpeza total", portanto, é potencialmente compatível com a fisiologia.

Detalhes a serem observados

• Permeabilidade BBB: O KDS12025 foi projetado para atingir o cérebro e atuar onde o excesso de peróxido de hidrogênio é produzido principalmente — em astrócitos reativos (inclusive por meio da via MAO-B).
• Motivo estrutural: A eficácia está relacionada ao grupo amino doador de elétrons que estabiliza a interação Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Prova de especificidade: desligar a Hb anulou o efeito da molécula - um forte argumento a favor da precisão do alvo.
• Ampla aplicação: de DA/DP/ELA ao envelhecimento e doenças inflamatórias - onde a desregulação de H₂O₂ funciona como um “fio vermelho”.

Limitações e o que vem a seguir

Temos uma história pré-clínica diante de nós: sim, a gama de modelos é impressionante, mas antes dos testes em humanos, ainda precisamos analisar a toxicologia, a farmacocinética, os testes de segurança a longo prazo e, principalmente, entender em quem e em que estágio da doença o aumento da função pseudoperoxidase da Hb proporcionará o máximo benefício clínico. Além disso, o estresse oxidativo é apenas uma camada da patogênese na neurodegeneração; provavelmente é lógico considerar o KDS12025 em combinações (por exemplo, com abordagens anti-amiloide/antissinucleína ou anti-MAO-B). Por fim, traduzir o efeito "100x in vitro" em benefício clínico sustentável é uma tarefa separada de dosagem, administração e biomarcadores de resposta (incluindo espectroscopia de ressonância magnética, metabólitos redox, etc.).

O que isso pode mudar a longo prazo?

Se o conceito for confirmado em humanos, surgirá uma nova classe de moduladores redox que não "suprimem" toda a química radicalar, mas aumentam delicadamente o papel protetor da Hb nas células certas. Isso poderia expandir o conjunto de ferramentas terapêuticas para as doenças de Alzheimer e Parkinson, retardar a progressão da ELA e também fornecer opções para condições inflamatórias e associadas à idade, nas quais o papel do H₂O₂ vem sendo discutido há muito tempo. Em essência, os autores propuseram um novo alvo e um novo princípio: "ensinar" uma proteína bem conhecida a funcionar de forma um pouco diferente – em benefício dos neurônios.

Fonte: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina et al. Hemoglobina como pseudoperoxidase e alvo de fármacos para doenças relacionadas ao estresse oxidativo. Transdução de Sinal e Terapia Alvo (Nature Portfolio), publicado em 22 de agosto de 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w