Estudo mostra como o HPV reprograma células imunológicas para ajudar o câncer a crescer

Uma equipe do Norris Cancer Center da Escola de Medicina Keck (USC) demonstrou como o papilomavírus humano tipo 16 (HPV16) ajuda os tumores a escapar da vigilância imunológica. Duas oncoproteínas do vírus, E6 e E7, fazem com que as células do microambiente secretem interleucina-23 (IL-23). Esse sinal inibe as células T de matar células infectadas e cancerígenas. Em um modelo murino, o bloqueio da IL-23 aumentou significativamente o efeito de uma vacina terapêutica contra o HPV, prolongando a sobrevida em comparação com qualquer uma das estratégias isoladamente.

Contexto do estudo

O papilomavírus humano (HPV), especialmente a cepa HPV16, é o principal causador do câncer cervical e de uma proporção significativa de tumores orofaríngeos. A vacina preventiva Gardasil-9 oferece proteção confiável, mas apenas antes da infecção. Por isso, vacinas terapêuticas estão sendo ativamente desenvolvidas para pessoas já infectadas e doentes, com o objetivo de treinar as células T para reconhecer antígenos virais (E6/E7) e destruir o tumor. Sua eficácia clínica ainda é limitada e variável, o que nos obriga a buscar as causas da "inibição imunológica" diretamente no microambiente tumoral e maneiras de contorná-la.

Tumores HPV-positivos apresentam mecanismos de evasão imune bem descritos: as oncoproteínas E6/E7 reconfiguram as vias de sinalização das células hospedeiras, alteram o equilíbrio de citocinas e promovem um microambiente "frio" — com baixa atividade de células T citotóxicas e predominância de populações supressoras. Foi demonstrado anteriormente que E6/E7 potencializa sinais pró-inflamatórios, mas imunossupressores (como a IL-6), e atenua partes da resposta inata; o novo trabalho da USC concentra-se no papel da IL-23 como um elo fundamental por meio do qual E6/E7 "reprogramam" as células circundantes e enfraquecem a pressão das células T sobre o tumor. É esse circuito "E6/E7 → ↑IL-23 → inibição das células T" que pode explicar por que as vacinas terapêuticas não funcionam em todo o seu potencial.

Um detalhe prático importante: o eixo IL-23 já está disponível para uso em medicamentos. Anticorpos monoclonais para a subunidade p19 da IL-23 (guzelkumabe, tildrakizumabe, rizankizumabe) e para a subunidade p40 (ustequinumabe, IL-12/23) são utilizados há muito tempo na psoríase e em outras doenças imunoinflamatórias, com regimes de dosagem claros e um perfil de segurança. Isso cria um "atalho" para testar estratégias combinadas em oncologia: uma vacina terapêutica contra o bloqueio do HPV + IL-23 para remover o freio imunológico local no tumor.

Do ponto de vista clínico, o próximo passo é óbvio: confirmar em humanos que a inibição da IL-23 realmente "desata as mãos" das células T induzidas pela vacina e melhora o controle de tumores associados ao HPV (colo do útero, orofaringe). Os autores da USC apontam explicitamente para tal plano e enfatizam que resultados preliminares foram obtidos em sistemas celulares e camundongos; portanto, ensaios clínicos em fase inicial com biomarcadores de inclusão (níveis de IL-23, assinaturas E6/E7) e desfechos bem elaborados (infiltração de células T, resposta clínica, sobrevida) são necessários. Em uma perspectiva mais ampla, o eixo IL-23 também pode ser relevante para um subconjunto de tumores não relacionados ao HPV onde essa citocina está elevada, mas isso exigirá validação separada.

Por que isso é importante?

O HPV16 é a principal cepa cancerígena do vírus: é responsável por mais da metade dos casos de câncer cervical e cerca de 90% dos tumores de garganta associados ao HPV. A vacinação preventiva Gardasil-9 oferece excelente proteção, mas apenas antes da infecção. Por isso, o mundo está testando ativamente vacinas terapêuticas (para pessoas já infectadas e doentes), cujo objetivo é treinar as células T para reconhecer as proteínas E6/E7 e atacar o tumor. Sua eficácia ainda é irregular — um novo estudo explica uma das razões e sugere uma combinação: vacina + bloqueador de IL-23.

Como funciona (o mecanismo em três etapas)

1. Proteínas virais E6/E7 → liberação de IL-23. O tumor e as células circundantes são "reprogramados" para um modo pró-inflamatório, mas imunossupressor.
2. IL-23 → Inibição das células T. As células T proliferam e citotoxicam pior - o tumor cresce.
3. Bloqueio da IL-23 → "liberdade de expressão" da vacina. Anticorpos contra a IL-23 restauram a funcionalidade das células T; em camundongos, a combinação com a vacina é mais eficaz do que qualquer um dos métodos isoladamente.

O que exatamente foi mostrado

Os pesquisadores implantaram tumores de HPV16 em camundongos e administraram uma vacina terapêutica, induzindo células T especializadas contra antígenos virais. Em um tubo de ensaio, a adição de IL-23 reduziu a capacidade dessas células T de se dividirem e matarem seu alvo. Em modelos vivos, a neutralização da IL-23 aumentou o número de células T killer no tumor; a combinação com a vacina provocou uma resposta imunológica mais potente e uma sobrevida mais longa do que qualquer uma das abordagens isoladamente. Paralelamente, os cientistas monitoraram como exatamente E6/E7 potencializa a IL-23, analisando RNA e cromatina.

Tradução para linguagem clínica

A boa notícia: os inibidores de IL-23 já são aprovados pela FDA (para psoríase, etc.), o que acelera o caminho para os ensaios clínicos em oncologia – em combinação com vacinas terapêuticas contra o HPV. A lógica é simples: a vacina cria células T "afiadas" e a anti-IL-23 impede que o tumor as desative. Os autores já estão desenvolvendo sua própria vacina candidata e planejam testar a combinação.

Contexto e limites

Isto é pré-clínico: sistemas celulares e camundongos. Antes de humanos, há etapas de segurança e desenho de ensaios clínicos (doses, seleção de pacientes, biomarcadores de inclusão). No entanto, reportagens independentes enfatizam: o mecanismo da IL-23 como um "freio" para as células T em tumores de HPV parece convincente, e a estratégia de combinação é razoável.

Para quem isso é especialmente relevante?

• Pacientes com câncer cervical e orofaríngeo associado ao HPV, nos quais a via de assinatura E6/E7 → IL-23 é expressa.
• Aqueles que participam ou planejam participar de ensaios clínicos de vacinas terapêuticas contra o HPV (combinações com anti-IL-23 podem ser a próxima onda).
• Potencialmente - alguns tumores não-HPV (por exemplo, alguns tumores de bexiga ou testiculares) onde a IL-23 está elevada, mas isso ainda precisa ser testado.

O que será importante em pesquisas futuras

• Desenho de ensaio clínico: seleção de desfechos (infiltração de células T, depuração viral, resposta tumoral), vacina → regimes anti-IL-23 ou vice-versa.
• Biomarcadores de seleção: níveis de IL-23, expressão de E6/E7, assinaturas transcricionais de tumores quentes/frios.
• Combinações mais amplas que vacinas: anti-PD-1/PD-L1, adjuvantes locais, radioterapia - como combinar corretamente as sinergias.
• Riscos de imunossupressão: controle de infecções e exacerbações associadas aos inibidores de IL-23 com uso prolongado.

Em resumo: o que levar com você

• O HPV16 “reeduca” o microambiente tumoral por meio da IL-23, desligando as células T antitumorais.
• O bloqueio da IL-23 em camundongos aumenta a ação de uma vacina terapêutica contra o HPV e prolonga a sobrevivência.
• Um caminho rápido para a clínica está surgindo: inibidores de IL-23 já estão no mercado (em outras indicações).
• O próximo passo são os ensaios clínicos combinados em humanos.

Fonte: Comunicado de imprensa da Keck School of Medicine, USC (19 de agosto de 2025).