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Ensaio de terapia genética: restaurar a audição em crianças com surdez hereditária
Última revisão: 02.07.2025
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Em um estudo recente publicado no periódico Nature Medicine, pesquisadores avaliaram a segurança e a eficácia da terapia binaural adeno-associada ao vírus 1 (AAV1)-otoferlina humana (hOTOF) em cinco crianças com surdez autossômica recessiva tipo 9 (DFNB9).
Milhões de pessoas no mundo todo sofrem de perda auditiva causada por anormalidades no gene OTOF, resultando em DFNB9.
A terapia genética é uma opção de tratamento promissora para surdez hereditária, e estudos mostram que a terapia AAV1-hOTOF de braço único é segura e associada a benefícios funcionais.
A restauração da audição binaural pode proporcionar benefícios adicionais, como melhora na percepção da fala e na localização sonora. No entanto, os anticorpos neutralizantes existentes contra o VAA podem prevenir a infecção de células e tecidos-alvo, causando imunotoxicidade e limitando a repetição da administração.
O presente estudo teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia da terapia gênica binaural AAV1-hOTOF em pacientes com DFNB9.
Os pesquisadores avaliaram 316 voluntários para participação no estudo, dos quais cinco crianças (três meninos e duas meninas) com perda auditiva congênita em ambos os ouvidos devido a mutações bialélicas do gene OTOF foram incluídas no estudo entre 14 de julho e 15 de novembro de 2023.
Os participantes apresentavam mutações no gene OTOF e níveis de resposta sonora do tronco encefálico (ABR) ≥ 65 dB em ambos os ouvidos. Os critérios de exclusão incluíram razão de anticorpos neutralizantes AAV1 > 1:2.000, doenças otológicas preexistentes, histórico de abuso de substâncias, imunodeficiência complexa ou transplante de órgãos, histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos e histórico de radioterapia e quimioterapia.
Em uma única operação, os pesquisadores injetaram 1,50 x 10^12 genomas do vetor AAV1-hOTOF (vg) nas cócleas bilaterais dos pacientes através da janela redonda do ouvido.
Os participantes não apresentaram toxicidades limitantes da dose nem eventos adversos graves. Houve 36 eventos adversos de grau 1 ou 2, sendo os mais comuns níveis elevados de linfócitos (seis de 36) e colesterol (seis de 36).
Todos os pacientes obtiveram restauração auditiva bilateral. No início do estudo, o limiar médio de PEATE para a orelha direita (esquerda) era superior a 95 dB.
Após 26 semanas, o limiar recuperou para 58 dB (58 dB) no primeiro paciente, 75 dB (85 dB) no segundo paciente, 55 dB (50 dB) no terceiro paciente, 75 dB (78 dB) no quarto paciente e 63 dB (63 dB) no quinto paciente.
Após 13 semanas de tratamento, os limiares médios de ABR foram de 69 dB para os cinco pacientes que receberam tratamento binaural e excederam 64 dB para os cinco pacientes que receberam tratamento unilateral. Os limiares médios de ASSR foram de 60 dB para os pacientes que receberam terapia gênica binaural e 67 dB para os pacientes unilaterais.
Todos os cinco pacientes recuperaram a percepção da fala e a capacidade de localizar fontes sonoras. A equipe constatou que as pontuações MAIS, IT-MAIS, CAP ou MUSS melhoraram em todos os pacientes.
Seis semanas após o tratamento, todos os pacientes desenvolveram anticorpos neutralizantes para AAV1. Os títulos de anticorpos neutralizantes nos receptores de terapia gênica binaural foram de 1:1.215, enquanto os títulos nos receptores de dose unilateral variaram de 1:135 a 1:3.645.
Uma semana após o tratamento, nenhum sangue do paciente apresentou resultado positivo para DNA vetorial. Seis semanas após a terapia gênica binaural AAV1-hOTOF, as respostas do ELISpot de IFN-γ aos pools de peptídeos do capsídeo AAV1 foram negativas.
Com base nos resultados do estudo, a terapia genética binaural AAV1-hOTOF é segura e eficaz para pacientes com DFNB9. Os resultados do estudo ampliam as opções de tratamento e estimulam o desenvolvimento da terapia genética para surdez hereditária causada por diversos genes.