Diabetes sem causa: como a hiperglicemia precoce sinaliza um tumor maligno

O adenocarcinoma pancreático (PaC) é um dos tipos de câncer mais insidiosos: o diagnóstico costuma ser tardio e a taxa de sobrevida em cinco anos não ultrapassa 10%. Em 40-50% dos casos, pacientes com mais de 50 anos desenvolvem um novo diabetes mellitus 6-12 meses antes da detecção do tumor, o que não se enquadra nos tipos clássicos I ou II. É esta forma, Diabetes Mellitus Associado ao Câncer de Pâncreas (PCDM), que os especialistas examinaram em detalhes em uma revisão recente na revista Trends in Endocrinology & Metabolism.

Características clínicas do PCDM

• Início súbito sem obesidade ou histórico familiar de diabetes.
• Resistência grave à insulina: a glicemia frequentemente excede 200 mg/dL, apesar do peso e estilo de vida normais.
• Reversibilidade parcial: após a remoção do tumor, os níveis glicêmicos retornam ao normal em um terço dos pacientes, indicando um papel direto do tumor.

Mecanismos moleculares

1. Resposta de citocina
   O tumor secreta altos níveis de IL-6 e TNF-α, que bloqueiam a fosforilação do receptor de insulina no músculo e no fígado, exacerbando a resistência periférica à insulina.

2. Secretoma tumoral O
   secretoma PaC contém proteínas como REG4 e adrenomedulina, que suprimem diretamente a função das células β e reduzem a produção de insulina.

3. Estresse de ER induzido e apoptose de células β
   O pâncreas exócrino afetado pelo tumor cria estresse oxidativo local e deficiência de nutrientes, o que desencadeia vias UPR (IRE1α, PERK) e leva à morte de células das ilhotas.

4. Competição metabólica
   O tumor em crescimento “consome” glicose e lactato, alterando o metabolismo sistêmico e estimulando a liberação de hormônios contra-insulares: glucagon e cortisol.

Conclusões práticas

• Rastreamento de diabetes de início recente: qualquer pessoa com mais de 50 anos com diabetes de início recente e IMC normal deve fazer uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do pâncreas e um teste CA19-9.
• Terapia antidiabética com efeito anticancerígeno. A metformina e os inibidores da DPP-4 não apenas normalizam a glicemia, mas também possuem propriedades antitumorais, suprimindo a proliferação de células PaC.

“Descobrir os mecanismos do PCDM não é apenas um aprofundamento do conhecimento, mas também uma chance real de detecção precoce de um tumor oculto”, enfatiza Z. Post, o primeiro autor da revisão.

Perspectivas

• Biomarcadores para prognóstico: Estudo do perfil do secretoma plasmático de PaC para detecção de PCDM no estágio pré-clínico.
• Prevenção direcionada. Uso de protocolos de triagem pré-câncer entre pacientes com diabetes recente para reduzir a mortalidade por PaC.
• Estudos em humanos: Ensaios clínicos randomizados de metformina e inibidores de DPP-4 em PCDM para avaliar o impacto na sobrevivência em PaC.

Os autores destacam os seguintes pontos-chave:

1. PCDM como um "sinal de alerta"
   "O diabetes de início súbito em pacientes com mais de 50 anos sem fatores de risco clássicos costuma ser um sinal precoce de câncer de pâncreas", diz Z. Post. "Reconhecer o PCDM pode abrir uma janela para um diagnóstico oportuno e melhorar a sobrevida."

2. Ligação Molecular entre Metabolismo e Tumor
   “Demonstramos que a secreção tumoral de citocinas e fatores tumorais específicos prejudica diretamente a função das células β e aumenta a resistência à insulina”, observa o coautor A. Martinez. “Isso explica por que a glicemia se normaliza após a ressecção do tumor.”

3. Potencial da metformina e dos inibidores da DPP-4
   “Medicamentos como a metformina e os inibidores da DPP-4 podem desempenhar um papel duplo no controle do diabetes e na limitação do crescimento da PaC”, acrescenta C. Nguyen. “Ensaios clínicos nessa população são urgentemente necessários.”

4. A necessidade de uma abordagem multidisciplinar
   “Pacientes com diabetes recente devem ser examinados não apenas por um endocrinologista, mas também por um oncologista”, enfatiza L. Zhao. “O trabalho em equipe ajudará a identificar tumores ocultos em estágios iniciais e a reduzir a mortalidade.”

Esta revisão destaca a estreita relação entre metabolismo e oncologia e abre caminho para o diagnóstico precoce e tratamento mais eficaz do câncer de pâncreas por meio da detecção e do tratamento do PCDM.