Como o sistema imunológico das crianças 'aprende' a reconhecer o estreptococo A — e o que isso significa para uma futura vacina

Streptococcus pyogenes – o já mencionado estreptococo do Grupo A – parece um companheiro inofensivo do resfriado, mas é responsável por amigdalite, impetigo (piodermite), escarlatina e, em casos graves, doença cardíaca reumática. Está associado a cerca de meio milhão de mortes a cada ano, com a maior parte dos casos recaindo sobre países de baixa e média renda. Uma vacina poderia mudar radicalmente o cenário, mas há uma questão fundamental a ser respondida: quais defesas naturais são formadas nos humanos e o que as bactérias estão "visando"?

Uma equipe de pesquisadores na Gâmbia respondeu a essa pergunta da maneira mais "ao vivo" possível: eles observaram famílias durante um ano, coletando regularmente amostras de garganta e pele, além de exames de sangue – desde recém-nascidos até idosos. O resultado é um raro "filme" detalhado sobre como a imunidade humoral (anticorpos) é desenvolvida nas pessoas ao entrarem em contato com a bactéria e quais anticorpos estão associados à proteção real contra novos episódios de infecção. O estudo foi publicado na revista Nature Medicine.

O que exatamente foi estudado?

Os cientistas analisaram anticorpos para duas classes de alvos bacterianos:

1. Antígenos conservados são regiões comuns a muitas cepas:

• SLO (estreptolisina O): uma toxina que destrói células sanguíneas.
• SpyCEP: Uma enzima que “corta” moléculas de sinalização (como a IL-8), impedindo que as células imunes cheguem ao local da infecção.
• SpyAD: Uma proteína multitarefa importante para a fixação e divisão bacteriana.
• GAC: grupo de carboidratos na superfície do estreptococo.

Além disso, a DNaseB foi medida, geralmente como um “farol” de contato recente com bactérias.

2. A proteína M é a mais "imunogênica" na superfície do S. pyogenes. Sua ponta varia muito de cepa para cepa (existem centenas delas, daí os "tipos emm"). Os anticorpos contra ela geralmente são específicos para cada tipo: eles atingem "o" tipo deles muito bem, mas são piores em outros.

Ao mesmo tempo, foram realizados testes funcionais: o soro com alto nível desses anticorpos realmente faz alguma coisa - bloqueia a toxina, interfere na enzima, ajuda as células imunológicas a “comer” bactérias.

Design: da maternidade ao pátio

• Coorte mãe-bebê (94 pares): sangue materno e do cordão umbilical no nascimento e, em seguida, em vários momentos do primeiro ano de vida da criança.
• Domicílios (SpyCATS): 442 pessoas em 44 famílias, visitas mensais, além de visitas não programadas para sintomas. Ao longo de 13 meses: 108 episódios de doença (principalmente piodermite) e 90 episódios de portador (presença de bactérias, ausência de sintomas).

Isto é importante: na Gâmbia, piodermite e transmissão não são incomuns; as crianças geralmente entram em contato com diferentes cepas bem cedo.

O mais interessante - ponto por ponto

1) Os anticorpos maternos estão presentes... e desaparecem rapidamente

Através da placenta, os bebês recebem níveis razoavelmente decentes de IgG para SLO/SpyAD/SpyCEP (pior — para o carboidrato GAC). Mas, nos primeiros meses, esses anticorpos diminuem. Entre 9 e 11 meses, aproximadamente uma em cada quatro crianças (23%) apresenta um "salto" sorológico — um sinal claro do primeiro contato com a bactéria e do início da formação de sua própria proteção.

2) Os picos de anticorpos são mais fortes em crianças menores de 2 anos

E isso após qualquer evento: amigdalite, piodermite e até mesmo portadores assintomáticos — tanto na faringe quanto na pele. É lógico: quanto menor a barra de "base", maior a "onda" após o encontro com o antígeno.

3) Descoberta principal: Altos níveis de anticorpos para SLO, SpyAD e SpyCEP estão associados a um menor risco de novos eventos

Os autores demonstraram cuidadosamente que, se o nível de IgG para esses três antígenos conservadores estiver acima de um determinado limite, a chance de um episódio confirmado por cultura (doença ou portador) aparecer nas semanas seguintes é menor. E o efeito persistiu mesmo se levarmos em consideração idade, sexo, tamanho da família e... níveis de anticorpos contra a proteína M.

Tradução para o humano: anticorpos para alvos comuns de cepas não são apenas um gráfico bonito. Eles estão realmente conectados à proteção prática.

Além disso, se vários desses anticorpos estivessem altos ao mesmo tempo, a proteção parecia mais forte — como camadas de armadura.

4) Esses anticorpos realmente “funcionam”?

Sim. Onde a IgG "de ligação" foi maior:

• o soro foi melhor na supressão da hemólise da toxina SLO,
• interferiu mais fortemente na capacidade da enzima SpyCEP de "cortar" a IL-8,
• aumento significativo da opsonifagocitose (células imunes “empacotam” alvos mais facilmente) - tanto com partículas quanto com bactérias emm1 inteiras.

5) E quanto aos anticorpos para a proteína M?

Eles também crescem após os eventos – mas, como esperado, mais fortemente para o "seu" tipo (homólogo), mais fracos para "parentes" dentro do cluster e quase inexistentes para "estrangeiros". Anticorpos mais "relevantes para o cluster" para a proteína M também foram associados a uma redução no risco. Mas – e isso é importante – mesmo levando em consideração o anti-M, a conexão da proteção com anticorpos para SLO/SpyAD/SpyCEP permaneceu independente.

Por que este é um grande passo para a vacina

Existem duas estratégias principais:

• Vacinas multivalentes sobre a proteína M: oferecem um "coquetel" dos tipos mais comuns de emm e esperam proteção cruzada dentro dos "clusters". O problema é que, em países como a Gâmbia, as cepas são extremamente diversas e é difícil chegar ao topo.
• Vacinas para antígenos conservativos (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, etc.): teoricamente um “amplo guarda-chuva” contra muitas cepas.

A novidade deste estudo é que ele foi demonstrado na vida real: altos níveis de anticorpos contra SLO/SpyAD/SpyCEP são benéficos. Não apenas em camundongos e em tubo de ensaio. Este é um argumento sólido a favor da inclusão desses alvos em vacinas candidatas, especialmente para regiões com um "zoológico" heterogêneo de tipos de emm.

Quando vacinar?

Os dados sugerem dois cenários:

• Precoce: aos 11 meses, uma proporção significativa de crianças já se familiarizou com o estreptococo e, aos 2 anos, há uma "sintonização" vigorosa do sistema imunológico. A vacinação precoce pode interceptar episódios primários e repetidos que podem "preparar" consequências autoimunes perigosas (reumatismo).
• E depois é útil: mesmo adolescentes e adultos não têm todos anticorpos para antígenos conservadores “no nível”, então o efeito de reforço da vacina também não é supérfluo.

A estratégia precisa específica para cada idade deve ser determinada por ensaios clínicos e modelagem da carga da doença.

E quanto à piodermite versus amigdalite?

Os pesquisadores observaram o sinal de proteção mais forte para o transporte na faringe. Para episódios cutâneos, a contribuição do ambiente (microtraumas da pele, higiene, calor/umidade) pode "reduzir" o papel dos anticorpos. Isso é importante para o planejamento do estudo: os desfechos são faringite e piodermite, mas não se deve esperar o mesmo efeito.

Limitações para não superestimar

• A cultura é menos sensível que a PCR: alguns episódios podem ter passado despercebidos.
• Um intervalo mensal de visitas não captura pequenos períodos de transporte.
• Testes para alguns peptídeos M tiveram especificidade limitada (os autores realizaram ensaios sensíveis para levar isso em conta).
• Não havia energia suficiente para separar os “limiares de proteção” para a doença e o estado do portador.

No entanto, as descobertas são robustas porque:

• a análise foi realizada em vários momentos ao longo do ano,
• foram utilizados testes funcionais (não apenas "anticorpos Indiax"),
• Idade, sexo, tamanho da família e níveis de anti-M foram levados em consideração.

O que vem a seguir?

• Ensaios de vacinas SLO/SpyAD/SpyCEP (e possivelmente GAC) em países com alta carga de casos – inclusive em crianças menores de 2 anos de idade.
• Padronização de testes sorológicos para que os "limiares de proteção" possam ser comparados entre os centros.
• Observações de coorte mais longas para entender a duração da proteção e sua associação com desfechos clínicos específicos (angina, piodermite, reumatismo).

O principal em um parágrafo

Em ambientes altamente endêmicos, as crianças são expostas ao estreptococo A muito precocemente e com frequência. As respostas de anticorpos mais fortes ocorrem em bebês com menos de 2 anos de idade. Altos níveis de anticorpos contra SLO, SpyAD e SpyCEP em humanos estão associados a um menor risco de novos episódios de infecção, e esses anticorpos estão funcionalmente "funcionando". Este é um forte argumento a favor de estratégias de vacinação direcionadas a antígenos conservados (além da proteína M) e para considerar idades precoces de vacinação.