Colesterol de membrana: um novo alvo no câncer colorretal

O câncer colorretal (CCR) é frequentemente associado a mutações no gene supressor APC, levando à ativação descontrolada da sinalização Wnt e ao crescimento tumoral. Em uma nova revisão na revista Trends in Pharmacological Sciences, Cho et al. detalham como defeitos na APC resultam no acúmulo de colesterol livre na membrana celular, o que, ao alterar as propriedades físico-químicas da bicamada lipídica, potencializa a sinalização Wnt por meio do mediador-chave Dishevelled (Dvl) e do transcritor β-catenina.

O que acontece no nível da membrana?

1. Regulação do colesterol pela APC

   • O APC normal está envolvido na endocitose e na utilização do colesterol da membrana, mantendo seu nível ideal.

   • Quando o APC sofre mutação, esse controle é interrompido e o excesso de colesterol livre se acumula em áreas da membrana.

2. Selagem de membrana e localização Dvl

   • O aumento da proporção de colesterol torna a membrana mais rígida e promove o agrupamento de microdomínios onde os locais de ligação do receptor Wnt estão localizados.

   • Dvl, um adaptador central na via Wnt, associa-se fortemente a esses domínios, o que aumenta sua sinalização para β-catenina.

3. Transdução ativada

   • A ativação de longo prazo do Dvl aumenta os níveis de β-catenina citosólica, sua translocação para o núcleo e o início da transcrição proliferativa, o que estimula o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas.

Evidências experimentais e estratégias terapêuticas

• Organoides e linhas celulares: Quando tratados com ligantes específicos de venda de colesterol ou estabilizadores de membrana, observamos uma diminuição no agrupamento de Dvl, uma queda na atividade da β-catenina e inibição do crescimento do organoide CRC.
• Modelos de camundongos: a administração sistêmica ou local de medicamentos que deslocam o colesterol dos microdomínios da membrana resultou em uma redução de 40–60% na progressão do tumor sem toxicidade significativa aos tecidos normais.

Benefícios da nova abordagem

1. Em vez de atingir a β-catenina diretamente
   , as oncoproteínas intracelulares populares, mas difíceis de alcançar, são substituídas pelo colesterol de membrana, um alvo mais facilmente acessível.

2. Alta seletividade
   - devido à administração local (hidrogéis, lipossomas), é possível limitar o efeito dos medicamentos na área do tumor, evitando efeitos sistêmicos.

3. Reposicionamento
   - Muitos compostos semelhantes a estatinas e estabilizadores de membrana já foram aprovados para outras indicações e podem ser testados rapidamente na clínica de câncer colorretal.

Citações dos autores

“A perda de APC não é apenas um erro molecular infantil da via Wnt, mas também um fenômeno de membrana: o excesso de colesterol livre define a rigidez da bicamada lipídica e aumenta a ativação local de Dvl”, explica A. Erazo-Oliveras, autor sênior da revisão.

“Atingir o colesterol da membrana abre um novo caminho para a terapia de precisão do CCR: é muito mais fácil interferir na composição da membrana do que procurar o núcleo da β-catenina”, acrescenta V. Cho.

Próximos passos

• Ensaios clínicos: fase I/II para moduladores de colesterol em combinação com quimioterapia e imunoterapia.
• Individualização do tratamento: estratificação dos pacientes por mutação APC e estado do colesterol da membrana para máximo benefício.
• Monitoramento de segurança: estudo dos efeitos da modulação do colesterol a longo prazo nas funções de outros tecidos.

Essa descoberta não apenas explica um novo aspecto mecanicista da ativação de Wnt no câncer colorretal, mas também abre caminho para a “terapia de membrana”, na qual o colesterol se torna o calcanhar de Aquiles do tumor.