Células-tronco e seus exossomos: abordagens inovadoras para o tratamento de doenças relacionadas à idade

Cientistas da Tohoku Medical Megabank Organization, da Universidade de Tohoku (Japão), elaboraram a revisão mais abrangente até o momento sobre o uso de células-tronco mesenquimais (MSC) e seus exossomos (MSC-Exos) para corrigir distúrbios fisiológicos relacionados à idade e tratar doenças relacionadas à idade. O trabalho foi publicado na revista Stem Cell Research & Therapy e abrange dados de mais de 150 publicações dos últimos cinco anos.

Por que MSCs e seus exossomos

As células-tronco mesenquimais obtidas do tecido adiposo, medula óssea, sangue do cordão umbilical ou placenta são capazes de:

• Diferenciar-se em vários tecidos (osso, gordura, cartilagem).
• Secretam uma ampla gama de fatores tróficos (VEGF, HGF, IGF-1) que regulam a proliferação, a angiogênese e a resposta imune.
• Migrar para áreas danificadas via quimiotaxia SDF-1/CXCR4.

Seus exossomos (30–150 nm) carregam proteínas, lipídios e microRNAs, replicando os principais efeitos das MSCs sem o risco de tumorigênese, trombose ou complicações imunológicas.

Principais áreas de aplicação

1. Falência ovariana prematura (FOP)

• Modelos pré-clínicos: camundongos e ratos com POF induzida por quimioterapia ou radiação.
• Mecanismos MSC:
  • Estimulação da proliferação de células da granulosa através da via PI3K/AKT e Wnt/β-catenina.
  • Redução da apoptose de oócitos pela supressão de PTEN/FOXO3a.
• Resultados: restauração dos níveis de estrogênio, redução da atrofia folicular e normalização do ciclo menstrual em modelos.
• Exossomos: liberam miR-21, miR-146a e miR-29, que suprimem sinais pró-inflamatórios (TGF-β1/Smad3) e protegem a célula folicular.

2. Doença de Alzheimer (DA)

• Modelos: camundongos transgênicos APPSwe/PS1dE9 e injeções de β-amiloide.

• Ação MSC:

  • Secreção de neurotrofinas (BDNF, GDNF) e ativação da via PI3K/AKT, que protegem os neurônios da apoptose.

  • Aumento da atividade da microglia do fenótipo M2, acelerando a fagocitose do β-amiloide.

• Exossomos:

  • Fornece precursores de mitocôndrias e let-7, aumentando o metabolismo energético neuronal.

  • Reduza a τ-fosforilação via modulação SIRT1/AMPK.

• Efeito: melhora da memória e do aprendizado em uma tarefa de labirinto e redução dos depósitos de β-amiloide em 40–60%.

3. Aterosclerose

• Pré-clínico: camundongos ApoE–/– e LDLR–/– em uma dieta rica em gordura.
• MSC e exossomos:
  • Reduz a expressão de VCAM-1, ICAM-1 e MCP-1 através da supressão de NF-κB.
  • Estimular a angiogênese no membro isquêmico devido ao VEGF e Ang-1.
• Resultado: redução do volume das placas ateroscleróticas em 30%, melhora do fluxo sanguíneo e redução da inflamação sistêmica.

4. Osteoporose

• Modelos: ratas ovariectomizadas e camundongos idosos.
• MSC: ativa a sinalização Runx2, OPG/RANKL e Wnt para melhorar a formação da matriz óssea.
• Exossomos: enriquecidos em miR-196a, miR-21, miR-29b, aumentam a proliferação de osteoblastos e diminuem a atividade dos osteoclastos.
• Resultados: aumento da massa e força óssea em 25–35% em comparação ao controle.

Benefícios e Desafios

Prós dos exossomos

• Sem risco de teratoma e rejeição imunológica.
• Fácil padronização de criação e armazenamento.
• Capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.

Tarefas principais

1. Segmentação: modificação da superfície do exossomo com peptídeos ligantes (motivo RGD) ou anticorpos para entrega em tecidos específicos.
2. Farmacocinética: estudo do tempo de circulação e distribuição em órgãos usando métodos in vivo (RM, fluorescência).
3. Escalonamento: desenvolvimento de protocolos GMP para produção de exossomos com qualidade e potência consistentes.
4. Segurança: Estudos toxicológicos de longo prazo em animais de grande porte para avaliar o acúmulo e os efeitos do material acumulado.

Perspectivas para a tradução clínica

Os autores preveem que os ensaios clínicos do MSC-Exos para distúrbios relacionados à idade começarão nos próximos 3 a 5 anos:

• POF: ensaios clínicos de fase I/II iniciais para avaliar a restauração da fertilidade em mulheres com POF induzida por quimioterapia.
• AD: Estudo de fase II sobre função cognitiva em pacientes em estágio inicial.
• Osteoporose e isquemia de membros: avaliações da resistência óssea e cicatrização de úlceras.

Na discussão, os autores destacam vários pontos-chave:

• Vantagens dos exossomos sobre as células:
  “Os exossomos de MSC combinam o potencial terapêutico das próprias MSCs com maior segurança e padronização”, observa o Dr. Katsuki Yamanaka. “Eles não se dividem nem formam tumores, o que os torna mais previsíveis no uso clínico.”

• A necessidade de direcionamento e pré-condicionamento:
  "Para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais, precisamos adaptar as superfícies dos exossomos a tecidos específicos e pré-aquecer as MSCs sob condições de estresse moderado para que os exossomos carreguem sinais de proteção aprimorados", diz o coautor Prof. Hiroto Nakamura.

• Potencial em abordagens combinadas:
  “Combinar exossomos de MSC com medicamentos de moléculas pequenas ou protocolos de exercícios penetrantes pode proporcionar um efeito sinérgico em doenças relacionadas à idade”, acrescenta a Dra. Ayako Sato.

• Perspectiva da tradução clínica:
  “Estamos prestes a lançar os primeiros ensaios de fase I de exossomos para insuficiência ovariana prematura e osteoporose”, anuncia o autor principal, Dr. Takeshi Iwakura.

Esses comentários destacam que, apesar dos resultados pré-clínicos encorajadores, o sucesso da aplicação clínica de exossomos de MSC depende do enfrentamento dos desafios da administração direcionada, da padronização da fabricação e da confirmação da segurança em grandes ensaios.

Segundo os autores, a colaboração multidisciplinar entre biólogos celulares, bioengenheiros e clínicos permitirá a introdução rápida e segura de exossomos de MSC em protocolos terapêuticos para combater os efeitos do envelhecimento.