Avanço na investigação sobre o envelhecimento: o bloqueio da IL-11 prolonga a vida e melhora a saúde

Um estudo recente publicado na revista Nature usou modelos de camundongos e várias abordagens farmacológicas e genéticas para examinar se os comportamentos de sinalização pró-inflamatória envolvendo a interleucina (IL)-11, que ativa moléculas de sinalização como a cinase regulada por sinal extracelular (ERK) e mTORC1, estão associados à saúde precária e à redução da expectativa de vida.

Pesquisas mostram que características do envelhecimento, como inflamação, senescência celular e disfunção mitocondrial, estão associadas a perturbações em vias que envolvem moléculas de sinalização como ERK, mTORC1, proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e serina/treonina quinase 11 (STK11). A saúde metabólica em organismos envelhecidos está ligada ao eixo AMPK-mTORC1, e a inibição da mTOR em camundongos demonstrou prolongar sua vida útil.

Estudos em modelos animais, como moscas-das-frutas, leveduras e vermes, investigaram o prolongamento da vida útil. No entanto, os resultados desses estudos não podem ser aplicados diretamente à melhoria da saúde, visto que o prolongamento da vida útil não é equivalente à melhoria da saúde. Portanto, é importante examinar os efeitos de diferentes intervenções na vida útil e na saúde separadamente. Camundongos são modelos adequados nesse sentido, pois apresentam patologias de envelhecimento semelhantes às dos humanos.

A inflamação estéril crônica é uma característica de um sistema imunológico disfuncional e uma das principais características do envelhecimento. Intervenções direcionadas às citocinas pró-inflamatórias podem impactar positivamente a expectativa e a qualidade de vida.

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que a IL-11, uma citocina pró-fibrótica e pró-inflamatória pertencente à família da citocina IL-6, pode estar envolvida em patologias associadas ao envelhecimento e à redução da expectativa de vida. Eles basearam essa hipótese no papel da IL-11 na ativação das vias ERK-mTORC1 e JAK-STAT3.

Para este estudo, os pesquisadores utilizaram modelos murinos e culturas de hepatócitos humanos. Hepatócitos humanos primários foram cultivados e estimulados com IL-11 por vários períodos. Sobrenadantes dessas células foram utilizados para ensaios com um painel inflamatório composto por 92 proteínas.

Fibroblastos cardíacos humanos tratados com imunoglobulina G (IgG) ou X209, um anticorpo neutralizante que tem como alvo a subunidade alfa do receptor IL11 (IL11RA), também foram usados para fenotipagem de alto rendimento.

Três linhagens de camundongos foram utilizadas nos experimentos: camundongos com o gene do receptor de interleucina 11 (IL11RA1) deletado, camundongos com o gene IL11 deletado e camundongos com o gene EGFP inserido no gene IL11. Esses camundongos foram submetidos a diversos tratamentos, como deleção de IL-11 e administração de anticorpos anti-IL-11, e foram utilizados para avaliar parâmetros metabólicos, características fisiológicas e expectativa de vida.

O estudo descobriu que a expressão de IL-11 aumentou em vários tipos de células e tecidos em camundongos idosos, e que a exclusão do gene que codifica IL-11 ou da subunidade alfa-1 do receptor de IL-11 protegeu os camundongos do declínio metabólico, fragilidade e multimorbidade à medida que envelheciam.

Além disso, a administração de anticorpos anti-IL-11 em camundongos com 75 semanas ou mais por 25 semanas melhorou a função muscular, aumentou o metabolismo, diminuiu os níveis de biomarcadores de envelhecimento e reduziu a fragilidade. A deleção do gene IL11 aumentou a expectativa de vida dos camundongos em uma média de 24,9%, e o tratamento de camundongos de 75 semanas com anticorpos anti-IL-11 aumentou a expectativa de vida média de machos e fêmeas em 22,5% e 25%, respectivamente.

Também foi observado que a inibição da IL-11 reduziu significativamente a incidência de cânceres e tumores relacionados à idade.

Os resultados destacam o papel prejudicial da citocina pró-inflamatória IL-11 na longevidade e na qualidade de vida dos mamíferos. O estudo constatou que os anticorpos anti-IL-11 melhoraram os parâmetros metabólicos e a função muscular, além de reduzir a incidência de câncer em camundongos. Esses achados sugerem que o direcionamento terapêutico da IL-11 pode ser valioso na terapia do câncer e no tratamento de doenças pulmonares fibróticas.