Utilização de clofelina na toxicose tardia da gravidez

A clonidina é um agente anti-hipertensivo cuja ação está associada a um efeito característico na regulação neurogênica do tônus vascular. Assim como a naftizina, a clonidina estimula os receptores adrenérgicos alfa1 periféricos e tem um efeito pressor de curto prazo. No entanto, ao penetrar a barreira hematoencefálica, estimula os receptores adrenérgicos alfa2 dos centros vasomotores, reduz o fluxo de impulsos simpáticos do sistema nervoso central e reduz a liberação de norepinefrina pelas terminações nervosas, exercendo, assim, um efeito simpatolítico em certa medida.

Nesse sentido, a principal manifestação da ação da clonidina é o efeito hipotensor. Um efeito hipotensor persistente pode ser precedido por um efeito hipertensor de curta duração, devido à excitação dos receptores alfa-adrenérgicos periféricos. A fase hipertensiva (com duração de vários minutos) geralmente é observada apenas com a administração intravenosa rápida e está ausente com outras vias de administração ou com a administração intravenosa lenta. O efeito hipotensor geralmente se desenvolve 1 a 2 horas após a administração oral do medicamento e persiste após uma dose única por 6 a 8 horas.

A descoberta do efeito analgésico da clonidina marcou uma nova etapa no desenvolvimento do problema da analgesia medicamentosa não reembolsável. O efeito analgésico da clonidina com diversas vias de administração, incluindo sistêmica, foi demonstrado em experimentos com animais e humanos. Foi estabelecido que os compostos alfa-adrenomiméticos aumentam significativamente os limiares de dor em vários testes e inibem as respostas dos neurônios no corno posterior da medula espinhal a estímulos nociceptivos.

O medicamento é eficaz em doses muito pequenas. As doses devem ser selecionadas rigorosamente individualmente. Quando administrado por via oral como anti-hipertensivo, geralmente é prescrito a partir de 0,075 mg (0,000075 g) 2 a 4 vezes ao dia. Se o efeito hipotensor for insuficiente, a dose única é aumentada a cada 1 a 2 dias em 0,0375 mg (1/2 comprimido contendo 0,075 mg) para 0,15 a 0,3 mg por dose, até 3 a 4 vezes ao dia.

As doses diárias são geralmente de 0,3-0,45 mg, às vezes de 1,2-1,5 mg.

Para hipertensão arterial, a clonidina é administrada por via intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Para administração intravenosa, 0,5-1,5 ml de uma solução de clonidina a 0,01% é diluída em 10-20 ml de solução isotônica de cloreto de sódio e administrada lentamente, durante 3-5 minutos. O efeito hipotensor, quando administrado por via intravenosa, surge após 3-5 minutos, atingindo o máximo após 15-20 minutos e dura de 4 a 8 horas.

O tratamento a longo prazo com clonidina (clonidina) em doses de 0,3-1,5 mg/dia é acompanhado por uma diminuição da pressão arterial em pacientes nas posições horizontal e vertical.

Estudos clínicos demonstram que a clonidina causa um efeito hipotensor moderado, sendo potencializada pela adição de diuréticos. O medicamento reduz o débito cardíaco devido à diminuição do volume sistólico e à bradicardia. Além disso, a clonidina reduz significativamente a resistência periférica total na posição ortostática. O fluxo sanguíneo muscular se altera pouco; com uma reação hipotensiva, o fluxo sanguíneo renal se mantém em um nível adequado, o que representa uma vantagem do medicamento em relação a outros. Isso é importante para a prática obstétrica, pois, de acordo com dados atuais, mesmo com o curso fisiológico da gravidez, a função renal se deteriora. Com o tratamento prolongado, desenvolve-se tolerância ao efeito hipotensor da clonidina.

Absorção, distribuição e excreção. O fármaco é uma substância lipossolúvel, bem absorvida pelo intestino e com alto volume de distribuição. A meia-vida no plasma sanguíneo é de cerca de 12 horas, sendo suficiente prescrever o fármaco duas vezes ao dia. Quase metade é excretada na urina na forma inalterada.

Justificativa clínica e experimental para o uso de clonidina no parto prematuro

O experimento demonstrou que o uso de doses reduzidas de partusisten (1,25 mcg/kg) e clonidina (5 mcg/kg) demonstrou seu efeito tocolítico pronunciado. A supressão da atividade contrátil uterina durou pelo menos 90 minutos.

A clonidina em doses de 0,05-0,5 mg/kg exerce um efeito depressor sobre a atividade contrátil do útero de ratas intactas e apresenta um efeito tocolítico pronunciado e prolongado em diferentes estágios da gestação, manifestado por uma redução de 70-80% na frequência e amplitude das contrações miometriais. A natureza adrenérgica do efeito tocolítico da clonidina foi demonstrada. Na faixa de doses tocolíticas, a clonidina apresenta um efeito analgésico pronunciado, inibe as alterações da pressão arterial durante a dor e não tem efeito negativo sobre a respiração.

Método de uso de clonidina no parto prematuro:

A) Em caso de risco alto e moderado de aborto espontâneo, recomenda-se administrar clonidina por via intravenosa, por gotejamento, utilizando o método de microperfusão, na dose de 1 ml de solução a 0,01% em 50 ml de solução isotônica de cloreto de sódio, a uma taxa média de 17-24 ml/h. Após o término das contrações, o medicamento é administrado na dose de 0,05-0,075 mg, 3 vezes ao dia. Em caso de baixo risco de aborto espontâneo, a clonidina é administrada imediatamente na dose de 0,05-0,075 mg, 3 vezes ao dia, durante 10 a 14 dias, com redução gradual da dose.

A clonidina é o medicamento de escolha para o tratamento de ameaça de aborto em mulheres com a forma hipertensiva de toxicose tardia;

• Em caso de alto risco de interrupção da gravidez, um método eficaz para prevenir o parto prematuro é o uso combinado de clonidina e um agonista beta-adrenérgico, o Partusisten. O efeito clínico máximo é alcançado com a administração intravenosa de metade da dose terapêutica de clonidina por microperfusor, com a administração simultânea de Partusisten. Essa combinação de substâncias é mais eficaz nos estágios iniciais do risco de interrupção da gravidez (34-36 semanas);
• Em caso de risco moderado de aborto espontâneo e baixa tolerância ao parto ou contraindicações ao seu uso, recomenda-se a combinação de clonidina nas dosagens acima com um antagonista do cálcio - nifedipina na dose de 30 mg por via oral (o medicamento é administrado na dose de 10 mg por via oral em intervalos de 15 a 30 minutos, 3 vezes, sob controle da pressão arterial e da frequência cardíaca da mãe). Um efeito tocolítico pronunciado foi observado em 65% das gestantes com 32 a 35 semanas de gestação e menos pronunciado (60%) com 36 a 37 semanas de gestação.

Não foram identificados efeitos negativos das combinações de substâncias acima sobre o corpo da mãe, a condição do feto ou o curso subsequente do trabalho de parto. Esta combinação de substâncias é aconselhável para prolongar a gravidez em caso de ruptura pré-natal de membranas.

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Alívio da dor durante o trabalho de parto com clonidina em parturientes com formas hipertensivas de toxicose tardia da gravidez

Foi formulado o conceito de regulação adrenérgica da sensibilidade à dor e da circulação sanguínea durante a dor, que definiu novas direções da terapia medicamentosa não reembolsável das síndromes dolorosas:

• como meio de assistência anestésica;
• para aumentar o efeito analgésico dos anapgésicos narcóticos e garantir um estado estável do sistema cardiovascular em condições de analgesia opiácea (clonidina, levodopa).

1. Técnica de administração enteral. Recomenda-se a administração de clonidina em dose única de 0,00015 g. Nesse caso, seu efeito hipotensor começa a se manifestar após 30 a 60 minutos, atingindo seu máximo após 2 a 3 horas e perdurando por pelo menos 6 a 8 horas. No contexto do efeito máximo, a pressão arterial média diminui em aproximadamente 15 mm Hg, observa-se bradicardia significativa (diminuição da frequência cardíaca em 8 a 15 batimentos/min) e tendência a uma leve diminuição do volume sistólico. É necessário lembrar que a parturiente deve participar ativamente do segundo período do trabalho de parto (período expulsivo); portanto, aumentar a dose de clonidina acima de 0,00015 é inadequado, tanto pela possível diminuição significativa da pressão arterial em alguns casos, quanto para evitar efeitos psicodepressivos e sedativos gerais muito pronunciados do medicamento.

Juntamente com o efeito hipotensor, o uso de clonidina na dose indicada leva ao desenvolvimento de analgesia distinta. Ao avaliar os vários componentes da síndrome dolorosa usando escalas individualizadas especiais, verificou-se que, já 30 minutos após o uso de clonidina, a intensidade da síndrome dolorosa, avaliada subjetivamente pelas parturientes, diminui (a avaliação é feita em pontos: 0 - sem dor, 1 - fraca, 2 - moderada, 3 - forte, 4 - muito forte, 5 - insuportável; por natureza: 1 - sensação de peso, 2 - pressão, 3 - aperto, 4 - pontada, 5 - queimação).

O efeito analgésico progride ao longo do tempo e atinge seu máximo por volta do 90º minuto após a administração da clonidina. Nesse contexto, soma-se um enfraquecimento confiável da prevalência da dor e de suas manifestações motoras. Para avaliar a confiabilidade e a significância do efeito analgésico da clonidina, foram utilizados métodos matemáticos especiais de processamento de dados – matrizes de estados e transições condicionais.

É importante ressaltar que o efeito analgésico da clonidina e seu efeito psicotrópico específico praticamente não alteram a natureza do trabalho de parto e, de acordo com a histerografia, foi observada uma diminuição do tônus basal (principal) do útero. A capacidade da clonidina de inibir não apenas as manifestações emocionais e motoras da síndrome dolorosa também é notável. Em relação à ação do fármaco, observa-se um estado estável dos indicadores hemodinâmicos centrais, sem os "supositórios hipertensivos" característicos de períodos de atividade uterina aumentada. Obviamente, a clonidina não tem apenas um efeito analgésico e normalizador emocional, mas também um efeito estabilizador vegetativo.

Este último distingue fundamentalmente a clonidina de analgésicos narcóticos, como promedol e fentanil, que constituem a base do tratamento anestésico durante o trabalho de parto. Isso nos permite considerar a clonidina não apenas como um meio de tratar condições hipertensivas durante o trabalho de parto, mas também como uma espécie de "pré-medicação" para o trabalho de parto, que apresenta um conjunto independente de efeitos positivos. Além disso, parece muito promissor combinar clonidina com analgésicos narcóticos. Nesse caso, é possível obter um efeito analgésico pronunciado com uma dosagem de analgésicos quase reduzida à metade, o que reduz seu consumo e a gravidade das reações adversas (vômitos, depressão respiratória da mãe e do feto, etc.), além de garantir a estabilização dos parâmetros hemodinâmicos centrais, o que raramente é observado com o uso independente de compostos semelhantes à morfina.

2. Técnica de microperfusão intravenosa. Esta técnica é recomendada durante o trabalho de parto para aliviar a pressão alta e fornecer assistência anestésica simultaneamente. São oferecidas duas variantes, diferindo na gravidade do efeito hipotensor.

• para reduzir a pressão arterial em 15-20 mm Hg. A taxa de administração de clonidina é, em média, de 0,0005-0,001 mg/(kg - h), o que, com uma duração de microperfusão de 90-120 min, garante a introdução de clonidina no corpo da parturiente em doses que não excedem as terapêuticas. A diminuição da pressão arterial ocorre, em média, entre o 15º e o 17º minuto após o início da microperfusão. O efeito persiste durante toda a microperfusão, bem como nos 180-240 minutos seguintes, com desaparecimento completo entre o 280º e o 320º minuto após o início da administração de clonidina, após o qual há necessidade de administração repetida de clonidina (quando o efeito da primeira microperfusão termina) ou de transição para outros métodos de terapia anti-hipertensiva. No contexto de hipotensão arterial máxima, não são observadas alterações significativas nos principais índices volumétricos da hemodinâmica central. Estatisticamente, apenas o tônus arterial sistêmico diminui significativamente, de acordo com os dados do KIT, em uma média de 1,5 unidade. Nenhum efeito negativo do medicamento sobre o feto foi detectado, de acordo com os dados da cardiotocografia e do eletrocardiograma fetal direto.
• para reduzir a pressão arterial ao normal (ou seja, valores próximos à pressão arterial de uma determinada mulher em trabalho de parto antes da gravidez). A taxa de perfusão é de 0,003 a 0,005 mg/(kg-h), o que, com uma duração de administração semelhante à descrita acima, leva a um certo excesso de doses terapêuticas únicas de clonidina. A dinâmica do efeito hipotensor da clonidina é a mesma da microperfusão do fármaco em doses menores. Ao mesmo tempo, observa-se uma diminuição nos parâmetros hemodinâmicos volumétricos - os índices sistólico e cardíaco ao final da perfusão com clonidina diminuem em 50-55 e 35-40%, respectivamente. A diminuição do volume minuto da circulação sanguínea ocorre principalmente devido à diminuição da capacidade sistólica do coração e não é compensada por um aumento acentuado da frequência cardíaca (em média, 67% do nível inicial). A alteração na capacidade sistólica do coração está obviamente associada a uma diminuição significativa do tônus vascular arterial sistêmico (de acordo com dados do KIT - em mais de 6 unidades).

Paralelamente ao aumento da hipodinâmica arterial, ocorre uma alteração nos sinais vitais do feto. Com a frequência cardíaca fetal média inalterada, o reflexo miocárdico e a gravidade da oscilação no ECG fetal direto integrado diminuem. A perfusão de clonidina não afeta significativamente a frequência e a amplitude das contrações e leva à diminuição do tônus basal uterino. A avaliação do efeito analgésico da clonidina em pontos, segundo a escala de NN Rastrigin, não revelou diferenças significativas nas manifestações do efeito analgésico da clonidina em diferentes doses. Portanto, a clonidina, quando utilizada na forma de perfusão intravenosa a uma taxa de 0,0005-0,001 mg/(kg*h), é um agente que proporciona um complexo de efeitos positivos para a parturiente – hipotensor e analgésico. Ao mesmo tempo, o uso de microperfusão em taxa mais alta pode ser recomendado apenas em casos excepcionais, de acordo com as indicações vitais da parturiente e com monitoramento cardiotocográfico obrigatório da atividade contrátil do útero e da condição do feto intrauterino.

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Clonidina na prática do departamento pós-parto

Quando a clonidina foi usada em mulheres em trabalho de parto com nefropatia, a pressão arterial (sistólica) diminuiu em média 25 mm Hg no 3º dia do início do tratamento e em 15 mm Hg - diastólica. O tratamento continuou por 7 a 14 dias. Com a retirada gradual da clonidina, a pressão arterial permaneceu normal em todos os dias subsequentes após o parto. O número de complicações pós-parto no grupo de estudo foi significativamente menor do que no grupo controle. A lactação em todas as mulheres em trabalho de parto que receberam clonidina foi suficiente, apesar do fato de a nefropatia ser um fator que interrompe a lactação. O dia médio de internação após o parto em mulheres em trabalho de parto que receberam tratamento com clonidina é significativamente menor do que no grupo controle. O conteúdo de catecolaminas no sangue após o tratamento com clonidina retorna ao normal após 5 a 8 dias, mas a liberação de norepinefrina permanece reduzida. Estudos clínicos e laboratoriais realizados sobre o uso de clonidina no tratamento da toxicose tardia revelaram um efeito favorável no curso desta doença, o que nos permite recomendar o uso mais amplo do medicamento em gestantes e parturientes com formas hipertensivas de toxicose.

Microinjeções epidurais de clonidina para fins anestésicos

Nos últimos anos, a perspectiva da anestesia clínica por administração direta de fármacos na substância da medula espinhal (via intratecal) ou no líquido cefalorraquidiano que banha a medula espinhal (via peridural) tem sido cada vez mais discutida. O método epidural de administração de fármacos é tecnicamente mais simples do que o método intratecal e, portanto, mais acessível para a prática clínica. A observação dos efeitos da morfina, utilizada principalmente para microinjeções, permitiu estabelecer os aspectos positivos e negativos da anestesia epidural. Observa-se alívio rápido e prolongado da dor e redução significativa no consumo de fármacos. Ao mesmo tempo, alguns efeitos colaterais característicos dos analgésicos não podem ser evitados, principalmente a depressão respiratória. Esta última é explicada pelo lipoidotropismo insuficiente da morfina, que faz com que o fármaco se difunda lentamente na substância da medula espinhal, o que significa que são criadas as condições para sua disseminação com a fase aquosa do líquido cefalorraquidiano em direção rostral até as estruturas do "centro" respiratório.

A anestesiologia clínica tem apenas algumas observações mostrando a eficácia e a segurança do uso de clonidina (clonidina) para anestesia raquidiana.

Nesse sentido, a clonidina, que difere dos compostos semelhantes à morfina por uma série de qualidades positivas, parece promissora para analgesia epidural:

• maior atividade analgésica;
• maior lipoidotropismo;
• ausência de efeito depressor na respiração;
• a presença de um efeito vegetativo-normalizador na dor;
• a ausência do estado de “déficit simpático” característico da morfina e manifestado por retenção urinária e outros sintomas.

A experiência disponível nos permite recomendar microinjeções de clonidina com a finalidade de aliviar dores de diversas origens em gestantes e parturientes.

Uma única injeção epidural de clonidina na faixa de dose de 100-50 ml é acompanhada pelo desenvolvimento de um efeito analgésico rápido (após 5-10 minutos), que permanece no nível alcançado por pelo menos 4-8 horas. Durante esse período, observa-se a estabilização dos parâmetros hemodinâmicos sistêmicos no nível dos valores médios registrados antes da microinjeção, sem quaisquer reações adversas da gestante ou do feto. Para microinjeções, é aconselhável usar uma solução padrão em ampola (0,01%), que é administrada em uma quantidade não superior a 0,05 ml (50 mcg) para atingir a dosagem acima. A experiência atual insignificante de microinjeções repetidas mostra que pelo menos duas administrações de clonidina em uma dose única de 50 mcg são possíveis, o que garante o prolongamento do efeito terapêutico e o alívio satisfatório da dor em 24 horas.

Assim, o uso de clonidina durante a gravidez amplia significativamente o arsenal de medicamentos no tratamento de condições hipertensivas na prática obstétrica, bem como na assistência anestésica durante o parto e no pós-operatório.

Regimes de tratamento para clonidina durante a gravidez

1. Em gestantes com alto risco de desenvolver toxicose tardia, recomenda-se iniciar o uso profilático de antagonistas do cálcio (finoptina 40 mg x 2 vezes ao dia) a partir de 24 semanas de gestação.
2. A combinação de clonidina na dose de 0,075 mg, 1 a 2 vezes ao dia, com finoptina na dose de 40 mg, 2 vezes ao dia, é ideal para o tratamento de condições hipertensivas durante a gravidez, a partir da 20ª semana de gestação, em gestantes com distonia vegetativo-vascular do tipo hipertensiva e hipertensão. As doses dos medicamentos devem ser selecionadas individualmente para cada paciente. O tratamento deve ser realizado sem interrupção até o parto.

Nesse sentido, é importante considerar a interação farmacodinâmica da clonidina com os antagonistas do cálcio, em particular a nifedipina. Foi estabelecido que o efeito hipotensor da clonidina (clonidina) é significativamente reduzido por pequenas doses de antagonistas do cálcio - nifedipina, com administração intravenosa sequencial desses fármacos em animais. Acredita-se que a inibição da corrente intracelular de Ca2 ⁺ sob a influência de substâncias que bloqueiam os canais lentos de cálcio seja a razão para a eliminação do efeito hipotensor da clonidina. Os autores utilizaram os fármacos de acordo com o seguinte esquema: no primeiro dia, clonidina uma vez na dose de 0,075 mg por via oral, seguida 60 minutos depois por nifedipina na dose de 20 mg; no segundo dia - nifedipina na mesma dose, e 60 minutos depois - clonidina.

O efeito hipotensor da nifedipina na dose de 20 mg por via oral atinge o seu máximo após 50-60 minutos e diminui gradualmente a partir da quarta hora de observação. O efeito hipotensor da clonidina, quando administrada por via oral na dose de 0,075 mg, manifesta-se plenamente após 60 minutos e diminui gradualmente após um período de 2-3 horas de efeito hipotensor estável. Constatou-se que, 60 minutos após a administração de clonidina, a PA diminuiu em média 27 mmHg e a PAd em média 15 mmHg.

A nifedipina não exerce efeito hipotensor quando utilizada em conjunto com o efeito hipotensor da clonidina. 60 minutos após uma dose única de nifedipina, a PA diminuiu em média 35 mmHg. A administração subsequente de clonidina nivelou o efeito hipotensor da nifedipina de tal forma que a redução da PA, ao utilizar os dois fármacos na mesma sequência, no 120º minuto de observação, foi 10 mmHg menor do que o efeito hipotensor da nifedipina isoladamente.

3. Para normalizar os principais parâmetros hemodinâmicos em gestantes com síndrome hipertensiva da toxicose tardia, está indicada a microperfusão intravenosa de clonidina na dose de 1 ml de solução a 0,01% (1 ml para cada 50 ml de solução isotônica de cloreto de sódio) ou infusão intravenosa (1 ml para cada 200 ml de solução isotônica de cloreto de sódio).
4. O uso de clonidina é indicado em gestantes com síndrome hipertensiva em grupos de alto risco para aborto espontâneo, para fins profiláticos, na dose de 0,05 mg, 3 vezes ao dia, com redução gradual da dose. O efeito da clonidina na atividade contrátil do miométrio permite reduzir o número de abortos prematuros nessa categoria de pacientes.
5. É aconselhável realizar terapia anti-hipertensiva com clonidina sob controle dos parâmetros hemodinâmicos centrais, evitando queda acentuada da pressão arterial nos pacientes.

Além dos sinais clínicos, recomenda-se a utilização de critérios como o nível de norepinefrina, cortisol e beta-endorfina para avaliar a eficácia do tratamento e a prevenção da toxicose tardia.

Reações adversas da clonidina durante a gravidez

O fármaco causa sonolência (efeito sedativo central) e boca seca devido à inibição da salivação, bem como por mecanismos centrais. Além disso, são observadas tonturas, constipação, sensibilidade da glândula parótida, disfunção gastrointestinal e reações alérgicas, às vezes alucinações. Fenômenos ortostáticos são frequentemente observados. A clonidina potencializa a hipoglicemia induzida por insulina em humanos. Em doses tóxicas, causa bradicardia pronunciada, miose e hipotensão.

Em combinação com betabloqueadores, a clonidina causa sonolência grave. A interrupção repentina do uso do medicamento pode causar irritabilidade e um aumento perigoso, frequentemente fatal, da pressão arterial. A síndrome de abstinência é tratada com clonidina isoladamente ou em combinação com alfa e betabloqueadores. Se for necessário interromper o tratamento com clonidina, isso deve ser feito gradualmente. Se houver planejamento cirúrgico, recomenda-se a troca para outros medicamentos. A clonidina causa retenção persistente de sódio no organismo e, portanto, a tolerância a ela como anti-hipertensivo se desenvolve rapidamente se for usada sem o uso de diuréticos.

Foi estabelecido que o uso de clonidina para o tratamento da toxicose tardia da gravidez (LTP) leva à diminuição dos níveis de norepinefrina, ao aumento do cortisol e à diminuição dos níveis de beta-endorfina no plasma sanguíneo de gestantes com nefropatia graus II-III. Existe uma correlação positiva entre os níveis de catecolaminas e beta-endorfina em gestantes com formas hipertensivas de toxicose tardia da gravidez.

Em mulheres grávidas com nefropatia grave que se desenvolveu no contexto de hipertensão, forma-se um tipo predominantemente hipocinético de circulação sanguínea, caracterizado por um aumento significativo na pressão arterial média, na resistência vascular periférica total, uma diminuição no índice cardíaco e sistólico e um aumento no coeficiente de tonicidade integral.

Terapia combinada da síndrome hipertensiva, visando normalizar os sistemas central e vegetativo, com o fármaco alfa-adrenérgico clonidina e o antagonista do cálcio finoptina, que relaxa a musculatura lisa das arteríolas, melhora a microcirculação, reduz a resistência vascular periférica total, o coeficiente de tonicidade integral e a pressão arterial média. A prevenção da toxicose tardia da gravidez pelo uso combinado de clonidina e finoptina em mulheres de alto risco reduz a incidência dessa complicação gestacional.

Alterações nos níveis de catecolaminas, cortisol e beta-endorfina em mulheres durante a gravidez complicada por toxicose tardia são interdependentes e refletem o processo de desadaptação do organismo nessa doença. Alterações positivas nos níveis de hormônios, mediadores e neuropeptídeos durante o tratamento indicam a importância desses mecanismos de regulação da adaptação, os recursos potenciais dos sistemas biológicos do corpo que determinam a restauração dos parâmetros fisiológicos no tratamento racional da toxicose tardia.

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