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Efeitos dos medicamentos no feto
Última revisão: 04.07.2025

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O problema de avaliar o possível efeito negativo de medicamentos sobre o feto é um dos mais difíceis na resolução de questões de farmacoterapia segura, tanto antes quanto durante a gravidez. De acordo com dados da literatura, atualmente, de 10 a 18% das crianças nascidas apresentam algum tipo de anormalidade no desenvolvimento. Em 2/3 dos casos de anomalias congênitas, o fator etiológico que as causou, via de regra, não pode ser estabelecido. Acredita-se que estes sejam efeitos combinados (incluindo medicamentos) e, especialmente, distúrbios genéticos e outros defeitos do aparelho hereditário. No entanto, para pelo menos 5% das anomalias, sua relação direta de causa e efeito com o uso de medicamentos durante a gravidez é estabelecida.
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História do estudo dos efeitos das drogas no feto
No início da década de 1960, quando quase 10.000 crianças com focomelia nasceram na Europa, a relação entre essa deformidade do desenvolvimento e o uso do tranquilizante talidomida durante a gravidez foi comprovada, ou seja, o fato da teratogênese do medicamento foi estabelecido. É característico que estudos pré-clínicos desse medicamento, realizados em diversos tipos de roedores, não tenham revelado nenhum efeito teratogênico. Nesse sentido, atualmente, a maioria dos desenvolvedores de novos medicamentos, na ausência de efeitos embriotóxicos, embrionários e teratogênicos da substância em experimentos, ainda prefere não recomendar seu uso durante a gravidez até que a segurança completa do medicamento seja confirmada após a realização de uma análise estatística de seu uso por gestantes.
No final da década de 1960, estabeleceu-se a teratogênese induzida por medicamentos, que tinha uma natureza diferente. Determinou-se que muitos casos de câncer vaginal de células escamosas na puberdade e adolescência foram registrados em meninas cujas mães tomaram dietilestilbestrol durante a gravidez – um medicamento sintético de estrutura não esteroidal com um efeito pronunciado semelhante ao estrogênio. Posteriormente, descobriu-se que, além de tumores, essas meninas apresentavam com mais frequência várias anomalias no desenvolvimento dos órgãos genitais (útero em forma de sela ou em T, hipoplasia uterina, estenose cervical) e, em fetos masculinos, o medicamento causou o desenvolvimento de cistos do epidídimo, sua hipoplasia e criptorquidia no período pós-natal. Em outras palavras, comprovou-se que os efeitos colaterais do uso de medicamentos durante a gravidez podem ser registrados não apenas no feto e no recém-nascido, mas também se desenvolver após um período de tempo bastante longo.
No final dos anos 80 e início dos anos 90, durante um estudo experimental sobre os efeitos de uma série de medicamentos hormonais (inicialmente progestágenos sintéticos e, posteriormente, alguns glicocorticoides) prescritos a gestantes sobre o feto, foi estabelecido o fato da chamada teratogênese comportamental. Sua essência reside no fato de que, até a 13ª ou 14ª semana de gestação, não há diferenças sexuais na estrutura, nos índices metabólicos e fisiológicos do cérebro fetal. Somente após esse período começam a aparecer as características de machos e fêmeas, que posteriormente determinam as diferenças entre eles em comportamento, agressividade, ciclicidade (para mulheres) ou aciclicidade (para homens) da produção de hormônios sexuais, o que está obviamente associado à inclusão sequencial de mecanismos hereditariamente determinados que determinam a diferenciação sexual, incluindo a psicológica, do organismo masculino ou feminino subsequentemente formado.
Assim, se a princípio a teratogênese induzida por drogas era entendida literalmente (teratos - aberração, gênese - desenvolvimento) e associada à capacidade dos medicamentos usados durante a gravidez de causar anomalias anatômicas graves no desenvolvimento, então, nos últimos anos, com o acúmulo de material factual, o significado do termo foi significativamente expandido e atualmente os teratógenos são substâncias cujo uso antes ou durante a gravidez causa o desenvolvimento de distúrbios estruturais, disfunções metabólicas ou fisiológicas, alterações nas reações psicológicas ou comportamentais em um recém-nascido no momento do nascimento ou no período pós-natal.
Em alguns casos, a teratogênese pode ser causada por mutações nas células germinativas dos pais. Em outras palavras, o efeito teratogênico, neste caso, é indireto (por meio de mutações) e tardio (o efeito no corpo dos pais ocorre muito antes da gravidez). Nesses casos, o óvulo fertilizado pode ser defeituoso, o que leva automaticamente à impossibilidade de sua fertilização ou ao seu desenvolvimento anormal após a fertilização, o que, por sua vez, pode resultar na interrupção espontânea do desenvolvimento embrionário ou na formação de certas anomalias no feto. Um exemplo é o uso de metotrexato em mulheres para o tratamento conservador da gravidez ectópica. Como outros citostáticos, o medicamento suprime a mitose e inibe o crescimento de células em proliferação ativa, incluindo células germinativas. A gravidez nessas mulheres ocorre com alto risco de anomalias do desenvolvimento fetal. Devido à farmacodinâmica dos agentes antitumorais, após seu uso em mulheres em idade reprodutiva, haverá o risco de dar à luz uma criança com anomalias do desenvolvimento, o que deve ser levado em consideração no planejamento da gravidez nessas pacientes. Após a terapia antineoplásica, as mulheres em idade fértil devem ser classificadas como grupo de risco para desenvolver anomalias do desenvolvimento fetal, o que posteriormente requer diagnóstico pré-natal, desde os primeiros estágios da gravidez.
Medicamentos de ação prolongada também representam um certo perigo, pois, quando administrados a mulheres não grávidas, permanecem no sangue por muito tempo e podem ter um efeito negativo no feto se a gravidez ocorrer durante esse período. Por exemplo, o etretinato – um dos metabólitos da acitretina, um análogo sintético do ácido retinoico, amplamente utilizado nos últimos anos no tratamento da psoríase e da ictiose congênita – tem meia-vida de 120 dias e apresenta efeito teratogênico experimental. Como outros retinoides sintéticos, pertence à classe de substâncias absolutamente contraindicadas para uso durante a gravidez, pois causa anormalidades no desenvolvimento dos membros, ossos faciais e cranianos, coração, sistema nervoso central, urinário e reprodutor, além de subdesenvolvimento das aurículas.
A progestina sintética medroxiprogesterona em forma de depósito é usada para contracepção. Uma única injeção proporciona um efeito contraceptivo por 3 meses, mas posteriormente, quando o medicamento não tem mais esse efeito, seus traços são encontrados no sangue por 9 a 12 meses. As progestinas sintéticas também pertencem a um grupo de medicamentos absolutamente contraindicados durante a gravidez. Em caso de recusa do uso do medicamento antes do início de uma gravidez segura, as pacientes devem usar outros métodos contraceptivos por 2 anos.
Como os medicamentos afetam o feto?
Na maioria das vezes, as anomalias do desenvolvimento fetal são o resultado do desenvolvimento anormal do óvulo fertilizado devido à influência de fatores desfavoráveis, em particular medicamentos. O período de influência desse fator é de grande importância. Em relação aos humanos, distinguem-se três desses períodos:
- Até 3 semanas de gestação (período da blastogênese). Caracteriza-se pela rápida segmentação do zigoto, formação de blastômeros e blastocisto. Devido ao fato de que durante esse período não há diferenciação de órgãos e sistemas individuais do embrião, acreditou-se por muito tempo que, nessa fase, o embrião era insensível a medicamentos. Posteriormente, comprovou-se que o efeito dos medicamentos nos estágios iniciais da gestação, embora não seja acompanhado pelo desenvolvimento de anomalias graves no desenvolvimento do embrião, geralmente leva à sua morte (efeito embrionário) e ao aborto espontâneo. Como o efeito dos medicamentos nesses casos ocorre antes mesmo que a gravidez seja estabelecida, o fato da interrupção da gravidez muitas vezes passa despercebido pela mulher ou é considerado um atraso no início da próxima menstruação. A análise histológica e embriológica detalhada do material do aborto mostrou que o efeito dos medicamentos nesse período é caracterizado principalmente por um efeito tóxico geral. Também foi comprovado que diversas substâncias são teratógenos ativos nesse período (ciclofosfamida, estrogênios);
- As 4ª a 9ª semanas de gestação (o período da organogênese) são consideradas o período mais crítico para a indução de defeitos congênitos em humanos. Durante esse período, ocorre a divisão intensiva das células germinativas, sua migração e diferenciação em vários órgãos. No 56º dia (10 semanas) de gestação, os principais órgãos e sistemas são formados, exceto os órgãos nervoso, genital e sensorial, cuja histogênese continua por até 150 dias. Durante esse período, quase todos os fármacos são transferidos do sangue materno para o embrião e sua concentração no sangue materno e fetal é praticamente a mesma. Ao mesmo tempo, as estruturas celulares do feto são mais sensíveis à ação dos fármacos do que as células do corpo materno, o que pode levar à interrupção da morfogênese normal e à formação de malformações congênitas.
- O período fetal, no início do qual a diferenciação dos principais órgãos já ocorreu, é caracterizado pela histogênese e pelo crescimento do feto. Durante esse período, a biotransformação de fármacos no sistema mãe-placenta-feto já está ocorrendo. A placenta formada começa a desempenhar uma função de barreira, devido à qual a concentração do fármaco no feto é geralmente menor do que no corpo da mãe. O efeito negativo dos fármacos durante esse período geralmente não causa anormalidades estruturais graves ou anormalidades específicas do desenvolvimento e é caracterizado por uma desaceleração no crescimento fetal. Ao mesmo tempo, seu possível impacto no desenvolvimento do sistema nervoso, órgãos da audição, visão, sistema reprodutivo, especialmente feminino, bem como nos sistemas metabólicos e funcionais em formação no feto permanece. Assim, atrofia dos nervos ópticos, surdez, hidrocefalia e retardo mental são observados em recém-nascidos cujas mães usaram o derivado cumarínico varfarina no segundo e até terceiro trimestres da gravidez. Durante este mesmo período, forma-se o fenômeno da teratogênese “comportamental” descrito acima, que está obviamente associado à interrupção dos processos de diferenciação fina dos processos metabólicos nos tecidos cerebrais e das conexões funcionais dos neurônios sob a influência dos hormônios esteróides sexuais.
Além da duração da ação, a dose do fármaco, a sensibilidade específica da espécie do organismo à ação do fármaco e a sensibilidade hereditária de um indivíduo à ação de um determinado fármaco são de grande importância para a teratogênese medicamentosa. Assim, a tragédia da talidomida ocorreu em grande parte porque o efeito desse fármaco foi estudado experimentalmente em ratos, hamsters e cães, que, como se descobriu mais tarde, ao contrário dos humanos, não são sensíveis à ação da talidomida. Ao mesmo tempo, fetos de camundongos mostraram-se sensíveis à ação do ácido acetilsalicílico e altamente sensíveis aos glicocorticosteroides. Estes últimos, quando usados no início da gravidez em humanos, levam à fenda palatina em não mais do que 1% dos casos. É importante avaliar o grau de risco do uso de certas classes de medicamentos durante a gravidez. De acordo com as recomendações da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, todos os medicamentos são divididos em cinco grupos, dependendo do grau de risco e do nível de efeitos adversos, principalmente teratogênicos, no feto.
- Categoria X - medicamentos cujo efeito teratogênico foi comprovado experimental e clinicamente. O risco do seu uso durante a gravidez excede o possível benefício e, portanto, são estritamente contraindicados para gestantes.
- Categoria D - medicamentos cujos efeitos teratogênicos ou outros efeitos adversos no feto foram estabelecidos. Seu uso durante a gravidez está associado a riscos, mas inferiores aos benefícios esperados.
- Categoria C - medicamentos cujos efeitos teratogênicos ou embriotóxicos foram comprovados experimentalmente, mas não foram realizados ensaios clínicos. Os benefícios do uso superam os riscos.
- Categoria B - medicamentos cujo efeito teratogênico não foi detectado em experimentos e cujo efeito embriotóxico não foi detectado em crianças cujas mães usaram esse medicamento.
- Categoria A: Ensaios clínicos experimentais e controlados não revelaram quaisquer efeitos negativos do medicamento no feto.
Medicamentos absolutamente contraindicados durante a gravidez (categoria X)
Medicação |
Consequências para o feto |
Aminopterina |
Anomalias múltiplas, retardo de crescimento pós-natal, anomalias faciais, morte fetal |
Andrógenos |
Masculinização do feto feminino, encurtamento dos membros, anomalias da traqueia, esôfago, defeitos do sistema cardiovascular |
Dietilestilbestrol |
Adenocarcinoma vaginal, patologia cervical, patologia peniana e testicular |
Estreptomicina |
Surdez |
Dieulfiram |
Abortos espontâneos, membros fissurados, pé torto |
Ergotamina |
Abortos espontâneos, sintomas de irritação do SNC |
Estrogênios |
Cardiopatias congênitas, feminização do feto masculino, anomalias vasculares |
Anestésicos inalatórios |
Abortos espontâneos, malformações |
Iodetos, iodo 131 |
Bócio, hipotireoidismo, cretinismo |
Quinina |
Retardo mental, ototoxicidade, glaucoma congênito, anormalidades do sistema urinário e reprodutivo, morte fetal |
Talidomida |
Defeitos nos membros, anormalidades cardíacas, renais e do trato gastrointestinal |
Trimetadiona |
Rosto característico (sobrancelhas em Y, epicanto, orelhas pouco desenvolvidas e de implantação baixa, dentes esparsos, fenda palatina, olhos baixos), anormalidades do coração, esôfago, traqueia, retardo mental |
Retinóides sintéticos (isotretinoína, etretinato) |
Anomalias dos membros, parte facial do crânio, defeitos cardíacos, sistema nervoso central (hidrocefalia, surdez), sistemas urinário e reprodutivo, subdesenvolvimento das aurículas. Retardo mental (>50%) |
Raloxifeno |
Distúrbios do desenvolvimento do sistema reprodutor |
Progestinas (19-norsteroides) |
Masculinização do feto feminino, aumento do clitóris, fusão lombossacral |
Medicamentos associados a alto risco durante a gravidez (categoria B)
Medicação |
Consequências para o feto e o recém-nascido |
Antibióticos |
Seguro durante as primeiras 18 semanas de gestação. Em estágios posteriores, causam descoloração dos dentes (coloração marrom), hipoplasia do esmalte dentário e comprometimento do crescimento ósseo. |
Nitrofurintoína |
Hemólise, amarelecimento dos dentes, hiperbilirrubinemia no período neonatal |
Agentes antivirais |
Em experimentos, demonstrou ter efeito teratogênico e embriotóxico. |
Agentes antifúngicos |
Artropatias: |
Medicamentos antiparasitários |
Em experimentos com algumas espécies animais, foi registrado efeito teratogênico. |
Antidepressivos |
Cardiopatias congênitas (1:150), especialmente anomalia de Ebstein, arritmias cardíacas, bócio, depressão do SNC, hipotensão arterial, cianose neonatal |
Derivados de cumarina |
Embriopatia por varfarina (cumarina) na forma de hipoplasia nasal, atresia coanal, condrodisplasia, cegueira, surdez, hidrocefalia, macrocefalia, retardo mental |
Indometacina |
Fechamento prematuro do canal arterial, hipertensão pulmonar, com uso prolongado - retardo de crescimento, adaptação cardiopulmonar prejudicada (mais perigoso no terceiro trimestre da gravidez) |
Anticonvulsivantes |
Síndrome fetal da hidantoína (ponte nasal alargada, plana e baixa, nariz curto, ptose palpebral, hipertelorismo, hipoplasia da maxila, boca grande, lábios proeminentes, lábio superior fendido, etc.). |
Inibidores da ECA | Oligoidrâmnio, hipotrofia, contraturas dos membros, deformação da parte facial do crânio, hipoplasia dos pulmões, às vezes morte pré-natal (mais perigosa na segunda metade da gravidez) |
Reserpina |
Hiperemia da mucosa nasal, hipotermia, bradicardia, depressão do SNC, letargia |
Cloroquina |
Distúrbios nervosos, distúrbios auditivos, de equilíbrio e de visão |
Agentes antitumorais |
Múltiplas deformidades, gravidez congelada, retardo do crescimento intrauterino do feto |
Medicamentos antitireoidianos |
Bócio, ulceração da parte média do couro cabeludo |
Inibidores do hormônio hipofisário |
Quando tomado após 8 semanas, a partir do momento da concepção, pode causar virilização do feto feminino. |
Derivados de benzodiazepínicos (diazepam, clozepida) |
Depressão, sonolência no período neonatal (devido à eliminação muito lenta), Raramente - malformações semelhantes à síndrome alcoólica fetal, defeitos cardíacos e vasculares congênitos (não comprovados) |
Vitamina D em altas doses |
Calcificação de órgãos |
Penicilamina |
Defeitos no desenvolvimento do tecido conjuntivo são possíveis - atraso no desenvolvimento, patologia da pele, varizes, fragilidade venosa, hérnias |
Em conclusão, deve-se notar que, apesar dos 40 anos que se passaram desde a primeira descrição de casos de teratogênese induzida por drogas, o estudo deste problema ainda está em grande parte na fase de acumulação e compreensão primária do material, o que se deve a uma série de razões. Apenas uma lista relativamente pequena de drogas é usada sistematicamente e nem sempre pode ser descontinuada em uma paciente devido à gravidez (antiepilépticos, antituberculose, tranquilizantes para doenças mentais, hipoglicemiantes orais para diabetes, anticoagulantes após substituição de válvula cardíaca, etc.). São os efeitos colaterais dessas drogas no feto que foram estudados de forma mais completa. Todos os anos, uma série de novas drogas são introduzidas na prática médica, muitas vezes com uma estrutura química fundamentalmente nova, e embora seu possível efeito teratogênico seja estudado de acordo com as regras internacionais, existem diferenças entre espécies que não permitem uma avaliação completa da segurança da droga em termos de seu efeito teratogênico na fase de estudos pré-clínicos ou ensaios clínicos. Esses dados só podem ser obtidos por meio da realização de estudos farmacoepidemiológicos multicêntricos e caros, com análise do uso de um determinado medicamento por um grande número de pacientes. Dificuldades significativas estão associadas à avaliação dos efeitos remotos do uso de medicamentos durante a gravidez, especialmente quando se trata de seu possível impacto no estado mental ou nas reações comportamentais de uma pessoa, uma vez que suas características podem não ser apenas consequência do uso de medicamentos, mas também ser determinadas por fatores hereditários, condições sociais de vida e educação de uma pessoa, bem como pelo efeito de outros fatores desfavoráveis (incluindo químicos). Ao registrar certos desvios no desenvolvimento do feto ou da criança após o uso de um medicamento por uma gestante, é difícil diferenciar se isso é resultado do medicamento ou consequência do efeito sobre o feto de um fator patogênico que necessitou do uso desse medicamento.
Levar em consideração os fatos já acumulados por médicos de diversas especialidades em suas atividades diárias permitirá otimizar a terapia medicamentosa de doenças antes e durante a gravidez e evitar o risco de efeitos colaterais dos medicamentos no feto.
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