Efeito das drogas no feto

O problema de avaliar os possíveis efeitos negativos das drogas no feto é um dos mais difíceis quando se trata de farmacoterapia segura, tanto antes quanto durante a gravidez. De acordo com a literatura, atualmente 10 a 18% dos filhos nascidos têm algum desvio no desenvolvimento. Em 2/3 dos casos de anomalias congênitas, o fator etiológico subjacente, como regra geral, não pode ser estabelecido. Acredita-se que estes são efeitos combinados (incluindo medicamentos) e, especialmente, distúrbios genéticos e outros defeitos do aparelho hereditário. No entanto, não menos de 5% das anomalias são estabelecidas por sua relação causal direta com o uso de drogas durante a gravidez.

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A história de estudar os efeitos das drogas no feto

No início dos 60 anos do século XX, quando quase 10 mil crianças com focomélia nasceram na Europa, a relação entre essa malformação de desenvolvimento e a recepção de tranquilizante de talidomida durante a gravidez foi comprovada, ou seja, o fato de teratogênese de drogas foi estabelecido. É característico que os estudos pré-clínicos deste medicamento, realizados em várias espécies de roedores, não revelaram efeito teratogênico. A este respeito, atualmente, a maioria dos desenvolvedores de novos fármacos na ausência de ação embriotóxica, embrionária e teratogênica da substância na experiência prefere não ser recomendado para uso durante a gravidez até que a segurança total deste medicamento seja confirmada após uma análise estatística de seu uso por mulheres grávidas,

No final dos 60 anos, o fato de teratogênese de drogas foi estabelecido, que era de natureza diferente. Foi determinado que muitos casos de câncer vaginal células escamosas na adolescência e na idade jovem são registrados em meninas cujas mães durante a gravidez tomou dietilestilbestrol - uma estrutura droga sintética não-esteróide com um efeito estrogênio pronunciado. Em ainda revelou que, além tumores tais meninas frequentemente detectar várias anormalidades de órgãos genitais (ou em forma de T útero, em forma de sela hipoplasia uterino cervical, estenose), enquanto a droga feto macho causou o desenvolvimento de quistos epidídimo, sua hipoplasia e criptorquidismo em período pós-natal. Em outras palavras, provou-se que os efeitos colaterais do uso de drogas durante a gravidez podem ser registrados não apenas no feto e no recém nascido, mas também se desenvolvem após um longo período de tempo.

No final dos anos 80 - início dos anos 90-s no estudo experimental das características dos efeitos sobre o feto de uma série de hormônios (primeiros - progestinas sintéticas, e então alguns glucocorticóides), indicados pelas mulheres grávidas, foi estabelecido que o chamado teratogenesis comportamental. A essência disso é que antes da 13-14ª semana de gravidez não há diferenças de sexo na estrutura, parâmetros metabólicos e fisiológicos do cérebro fetal. Só depois etoyu vida começam a aparecer específico para indivíduos, características masculinas ou femininas, que determinam outras diferenças entre o comportamento, agressividade, ciclismo (para mulheres) ou aciclicidade (para os homens), a produção de hormônios sexuais, que está obviamente ligada com a conexão em série de hereditária mecanismos deterministas que determinam a diferenciação sexual, incluindo psicológica, do organismo masculino ou feminino que se forma no futuro.

Assim, se em primeiro teratogenesis droga entendida literalmente (teratos - aberração, génese - desenvolvimento) e ligada à capacidade de drogas usadas durante a gravidez, causar anormalidades anatômicas brutas de desenvolvimento, nos últimos anos, com o acúmulo de material factual, significado do termo é significativamente expandido e, no momento, os teratógenos são aquelas substâncias cujo uso antes ou durante a gravidez causa o desenvolvimento de distúrbios estruturais, disfunção metabólica ou fisiológica, reações psicológicas ou comportamentais em um recém nascido no momento do nascimento ou no período pós-natal.

A causa da teratogênese em alguns casos pode ser mutação nas células parentais dos pais. Em outras palavras, o efeito teratogênico neste caso é indiretamente (através de mutações) e atrasado (o efeito sobre o organismo dos pais ocorre muito antes do início da gravidez). Em tais casos, o ovo está fertilizado pode ser inadequada, o que conduz automaticamente, quer à impossibilidade da sua concepção ou o seu desenvolvimento anormal após a fertilização, que, por sua vez, pode resultar em terminação espontânea ou o desenvolvimento do embrião, ou formação de certas anomalias no feto. Um exemplo é o uso de metotrexato em mulheres com vista ao tratamento conservador da gravidez ectópica. Como outras drogas citotóxicas, a droga suprime a mitose e inibe o crescimento de células que proliferam ativamente, incluindo células genitais. A gravidez em tais mulheres ocorre com alto risco de anormalidades no desenvolvimento fetal. Devido às peculiaridades da farmacodinâmica dos agentes antitumorais após a sua aplicação em mulheres em idade reprodutiva, o risco de ter uma criança com anomalias de desenvolvimento permanecerá, o que deve ser levado em consideração ao planejar a gravidez em tais pacientes. Após a terapia antineoplásica de mulheres em idade fértil deve ser atribuída ao risco de desenvolvimento de anomalias fetais, que no futuro requer diagnóstico pré-natal, começando com os estágios iniciais da gravidez.

Um certo perigo também é apresentado por drogas com ação prolongada, que, quando introduzidas em uma mulher não gravida, estão no sangue há muito tempo e podem ter um efeito negativo no feto em caso de gravidez nesse período. Por exemplo, o etretinato - um acitretina metabolito, um análogo sintético de ácido retinóico, que é amplamente utilizado em anos recentes para o tratamento de psoríase e ictiose congénita, - tem uma meia-vida de 120 dias na expericia tem um efeito teratogénico. Como outros retinóides sintéticos, ele pertence a uma classe de substâncias, é absolutamente contra-indicado para uso durante a gravidez, pois causa anormalidades de membros, ossos do sistema nervoso, urinário e reprodutor centrais, hipoplasia das orelhas rosto e crânio, coração,.

A medroxiprogesterona progestina sintética na forma de um depósito é utilizada para contracepção. Uma única injeção fornece um efeito contraceptivo durante 3 meses, mas, mais tarde, quando a droga não tem esse efeito, seus traços são encontrados no sangue por 9 a 12 meses. As progestinas sintéticas também pertencem a um grupo de drogas absolutamente contra-indicadas durante a gravidez. Em caso de recusa de uso do medicamento antes do tempo de gravidez segura, os pacientes por 2 anos devem usar outros métodos de contracepção.

Como as drogas afetam o feto?

Na maioria das vezes, as anormalidades do desenvolvimento fetal são o resultado de um desenvolvimento inadequado de ovo fertilizado devido a fatores desfavoráveis, em particular, medicamentos. Neste caso, o período de influência deste fator é de grande importância. Aplicável a uma pessoa distinguir três desses períodos:

1. até 3 semanas. Gravidez (período de blastogênese). Caracteriza-se por segmentação rápida do zigoto, formação de blastómeros e blastocistos. Devido ao fato de que neste período não há diferenciação de órgãos e sistemas separados do embrião, por um longo período de tempo acreditava-se que neste momento o embrião é insensível aos medicamentos. Posteriormente, provou-se que a ação das drogas nos primeiros estágios da gravidez, embora não acompanhada pelo desenvolvimento de anomalias grosseiras de desenvolvimento embrionário, mas, como regra, leva à sua morte (efeito embrionário-letal) e aborto espontâneo. Uma vez que o efeito medicinal em tais casos é realizado mesmo antes do estabelecimento da gravidez, muitas vezes o fato do término da gravidez permanece despercebido por uma mulher ou é considerado como um atraso no início de outra menstruação. Uma detalhada análise histológica e embriológica do aborto mostrou que o efeito das drogas durante este período é caracterizado principalmente pela toxicidade geral. Também está provado que uma série de substâncias são teratógenos ativos neste período (ciclofosfamida, estrogênios);
2. 4-9 semanas de gravidez (período de organogênese) são considerados o momento mais crítico para a indução de defeitos congênitos em seres humanos. Durante este período, há uma esmagamento intensivo das células germinativas, sua migração e diferenciação em vários órgãos. No quinquagésimo dia (10 semanas) de gravidez, os principais órgãos e sistemas são formados, além dos órgãos nervosos, genitais e órgãos sensoriais, cuja histogênese dura até 150 dias. Durante este período, quase todas as drogas são transferidas do sangue da mãe para o embrião e sua concentração no sangue da mãe e do feto é quase a mesma. Ao mesmo tempo, as estruturas celulares fetais são mais sensíveis à ação de drogas do que as células do organismo da mãe, pelo que a morfogênese normal pode ser perturbada e podem ser formadas malformações congênitas;
3. período fetal, ao início do qual a diferenciação dos órgãos básicos já ocorreu, caracteriza-se pela histogênese e pelo crescimento fetal. Durante este período, a biotransformação de preparações medicinais no sistema mãe-placenta-feto já está em andamento. A placenta formada começa a cumprir a função de barreira e, portanto, a concentração do fármaco no feto geralmente é menor do que no corpo da mãe. O efeito negativo das drogas durante esse período normalmente não causa anomalias estruturais ou estruturais específicas de desenvolvimento e é caracterizado por uma desaceleração do crescimento fetal. Ao mesmo tempo, seu possível impacto no desenvolvimento do sistema nervoso, audição, visão, sistema sexual, especialmente a fêmea, e também os sistemas metabólicos e funcionais que se formam no feto são preservados. Assim, a atrofia dos nervos ópticos, surdez, hidrocefalia e retardo mental são observadas em recém-nascidos cujas mães usaram derivado de cumarina de varfarina no II e até III trimestres de gravidez. No mesmo período, o fenômeno da teratogênese "comportamental" descrita acima é formado, o que está obviamente relacionado com a violação dos processos de diferenciação fina de processos metabólicos nos tecidos cerebrais e conexões neuronais funcionais sob a influência de hormônios esteróides sexuais.

Além do período de exposição, a dose do fármaco, a sensibilidade específica do organismo à ação do fármaco e a sensibilidade hereditarmente determinada de um indivíduo à ação de um dado fármaco são de grande importância para a teratogênese de drogas. Assim, a tragédia da talidomida em muitos aspectos ocorreu porque a ação desse fármaco no experimento foi estudada em ratos, hamsters e cães, que, como se verificou, não são sensíveis à ação da talidomida no futuro. Ao mesmo tempo, o fruto do mouse provou ser sensível à ação do ácido acetilsalicílico e altamente sensível aos glicocorticosteróides. O último quando aplicado nos estágios iniciais da gravidez em seres humanos leva a clivagem do palato em não mais de 1% dos casos. É importante avaliar o grau de risco de uso durante a gravidez de certas classes de medicamentos. De acordo com a recomendação do Escritório de Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA), todas as drogas, dependendo do grau de risco e do nível de efeitos adversos, especialmente teratogênicos sobre o feto, são divididas em cinco grupos.

1. Categoria X - preparações, cujo efeito teratogênico é provado no experimento e na clínica. O risco de seu uso durante a gravidez excede os possíveis benefícios, em relação aos quais estão categoricamente contra-indicados para mulheres grávidas.
2. Categoria D - Preparações, efeitos teratogênicos ou outros efeitos adversos sobre o feto estabelecido. O uso deles durante a gravidez é arriscado, mas é menor do que o benefício esperado.
3. Categoria C - preparações cujo efeito teratogênico ou embrio-tóxico seja estabelecido no experimento, mas não foram realizados ensaios clínicos. O uso do aplicativo excede o risco.
4. Categoria B - preparações, cujo efeito teratogênico não foi detectado na experiência, e o efeito embriotóxico não foi encontrado em crianças cujas mães usaram essa droga.
5. Categoria A: nenhum efeito adverso da droga no feto foi detectado no experimento e em ensaios clínicos controlados.

Medicamentos que são absolutamente contra-indicados durante a gravidez (categoria X)

Medicamentos	Efeitos no feto
Aminootulina	Anomalias múltiplas, retardo pós-natal do desenvolvimento fetal, anormalidades da parte facial do crânio, morte do feto
Androgenia	Masculinização do feto feminino, encurtamento dos membros, anomalias traqueais, esôfago, defeitos do sistema cardiovascular
Diethylstilbestrol	Adenocarcinoma da vagina, patologia do colo do útero, patologia do pênis e testículos
Estreptomicina	Surdez
Diéulfiram	Abortos espontâneos, clivagem dos membros, pé do clube
Ergotamina	Abortos espontâneos, sintomas de irritação do sistema nervoso central
Estrogénios	Doenças congênitas do coração, feminização do feto masculino, anomalias vasculares
Anestésicos por inalação	Abortos espontâneos, malformações
Iodetos, iodo 131	Goiter, hipotireoidismo, cretinismo
quinina	Retardo mental, ototoxicidade, glaucoma congênito, anormalidades dos sistemas urinário e reprodutivo, morte do feto
Talidomida	Defeitos dos membros, anomalias do coração, rins e trato digestivo
Trimethadione	Rosto característico (sobrancelhas em forma de Y, epicentros, subdesenvolvimento e baixa posição das aurículas, dentes raros, fenda do palato superior, olhos baixos), anormalidades do coração, esôfago, traqueia, retardo mental
Retinoides sintéticos (isotretinoína, etretinato)	Anomalias das extremidades, parte facial do crânio, defeitos cardíacos, sistema nervoso central (hidrocefalia, surdez), sistemas urinários e reprodutivos, subdesenvolvimento das aurículas. Retardo mental (> 50%)
Raloxifeno	Violações do desenvolvimento do sistema reprodutivo
Progestágenos (19-nórsteróides)	Masculinização do feto feminino, aumento do clitóris, fusão lombossacra

Medicamentos, cujo uso durante a gravidez está associado a um alto risco (Categoria B)

Medicamentos	Consequências para o feto de um recém-nascido
Antibióticos Tetraciclinas (doxiciclina, demecilpicina, minociclina) Aminoglicósidos (amicacina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina) Ftorquinolonas Cloranfenicol	Seguro para as primeiras 18 semanas de gravidez. Numa altura dentes causa diskoloratsiyu mais tarde (cor marrom), hipoplasia do esmalte dentário, displasia óssea congênita Surdez, efeito nefrotóxico Agindo sobre a cartilagem (hondrotoksichnost) agranulocitose, anemia aplástica, síndrome de cinza neonatal
Nitrofurintoin	Hemólise, cor amarela dos dentes, hiperbilirrubinemia no período neonatal
Medicamentos antivirais Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	No experimento, ele tem um efeito teratogênico e embriotóxico. Ele possui um efeito teratogênico e / ou embrio-letal em quase todas as espécies animais. Um efeito teratogênico é descrito em duas espécies de animais
Antifúngico significa Griseofulvin Fluconazole	Artropatía Uma dose única de 150 mg não leva a um efeito negativo no decorrer da gravidez. A ingestão regular de 400-800 mg / dia provoca malformações intra-uterinas
Produtos antiparasitários Albendazol	Em um experimento sobre algumas espécies de animais, o efeito teratogênico foi registrado
Antidepressivos Carbonato de lítio Inibidores Tricíclicos de MAO	Defeitos congênitos do coração (1: 150), na maioria das vezes anomalia de Ebstein, arritmia cardíaca, bócio, depressão do SNC, hipotensão, cianose neonatais Distúrbios do sistema respiratório, taquicardia, retenção urinária, síndrome do desconforto do recém-nascido desenvolvimento mais lento do feto e recém-nascido, comportamental prejudicada reações
Derivados Coumarin	Embriopatia de varfarina (cumarínica) sob a forma de hipoplasia do nariz, atresia, khon, condrodisplasia, cegueira, surdez, hidrocefalia, macrocefalia, retardo mental
Indometacin	Fechamento prematuro do canal arterial, hipertensão pulmonar, uso prolongado - retardo do crescimento, adaptação cardiopulmonar prejudicada (mais perigosa no III trimestre da gravidez)
Medicamentos anticonvulsivantes Fenitoína (difenina) Ácido valproico Fenobarbital	Síndrome hidantoína fetal (estendida plana e baixa localizada furo, nariz curto, ptose, hipertelorismo, hipoplasia do maxilar superior, uma boca grande, lábios salientes, lábio leporino e assim por diante.) A espinha bífida, fenda palatina, muitas vezes anomalias mais pequenas - hemangioma, hérnia inguinal, divergência dos músculos do reto abdominal, telangiectasia, hipertelorismo, deformação das aurículas, desenvolvimento tardio. Depressão do SNC, perda auditiva, anemia, tremor, síndrome de abstinência, hipertensão
Inibidores da ACE	Maligno, hipotrofia, contratação de membros, deformação da parte facial do crânio, hipoplasia pulmonar, às vezes morte pré-natal (mais perigosa na segunda metade da gravidez)
Múltiplo	Hiperemia da mucosa nasal, hipotermia, bradicardia, depressão do SNC, letargia
Chlorhorin	Distúrbios nervosos, audição, equilíbrio, visão
Agentes antineoplásicos	Deformidades múltiplas, gravidez congelada, retardo do crescimento intra-uterino do feto
Medicamentos antitireoidianos (tiamazole)	Goiter, ulceração da parte central do couro cabeludo
Inibidores de hormônios pituitários Danazol Gesterinon	Na recepção após 8 dias, desde o momento da concepção pode causar a virilização de um feto de uma fêmea. Pode causar masculinização de um feto feminino
Derivados de benzodiazepina (diazepam, hlozepid)	Depressão, sonolência no período neonatal (devido à eliminação muito lenta), malformações de desenvolvimento raramente parecidas com síndrome alcoólica fetal, malformações cardíacas e vasculares congênitas (não comprovadas)
Vitamina D em grande dose	Calcificação de órgãos
Penicilamina	Possíveis defeitos no desenvolvimento do tecido conjuntivo - atraso no desenvolvimento, patologia da pele, varizes, fragilidade dos vasos venosos, hérnia

Em conclusão, gostaria de notar que, apesar dos 40 anos que passaram desde a primeira descrição dos casos de teratogênese de drogas, o estudo deste problema ainda está em grande parte no estágio de acumulação e compreensão inicial do material, devido a uma série de razões. Apenas uma parte relativamente pequena lista de drogas são usadas sistematicamente, e não pode sempre ser cancelado no paciente devido a gravidez (protivoepileticheskie, TB, tranquilizantes para doenças mentais, agentes hipoglicémicos orais em diabetes, anticoagulantes após válvulas cardíacas protéticas, etc.). É o efeito colateral sobre o feto de tais medicamentos que foi estudado de forma mais completa. Anualmente na prática médica implementou uma série de novas drogas, muitas vezes com fundamentalmente nova estrutura química e, embora, de acordo com as regras internacionais investigado seus possíveis efeitos teratogênicos, existem diferenças entre as espécies, que não permitem na fase de estudos pré-clínicos ou clínicos para avaliar plenamente a segurança da droga em o plano de ter um efeito teratogênico. Esses dados podem ser obtidos somente através da realização de estudos biomecânicos e epidemiológicos multicêntricos com a análise do uso de um determinado medicamento por um grande número de pacientes. Consideráveis dificuldades são representados estimar os efeitos a longo prazo o uso de drogas durante a gravidez, especialmente quando se trata de seu possível impacto sobre o estado mental ou reações comportamentais da pessoa, como suas características não pode ser apenas uma consequência do uso de drogas, mas também determinados fatores geneticamente determinadas, as condições sociais e educação de uma pessoa, bem como pela ação de outros fatores desfavoráveis (incluindo químicos), registrando vários desvios no desenvolvimento fetal A criança após o uso da droga grávida, é difícil diferenciar se este é o resultado de uma droga ou uma conseqüência de efeitos sobre o patógeno feto que causou a necessidade da droga.

A consideração por médicos de várias especialidades em suas atividades diárias já acumuladas até o momento os fatos permitirão otimizar a farmacoterapia de doenças antes e durante a gravidez e evitar o risco de efeitos colaterais de drogas no feto.