Cientistas identificaram marcadores genéticos do transtorno bipolar

O transtorno bipolar é uma doença mental caracterizada por oscilações extremas de humor, com episódios alternados de depressão e mania. Pesquisas anteriores sugerem que o transtorno bipolar tem um forte componente genético e está entre as doenças psiquiátricas mais hereditárias.

Para compreender melhor os fatores genéticos que aumentam o risco de desenvolver esse transtorno mental, neurocientistas e geneticistas realizaram diversos estudos de associação genômica ampla (GWAS). Esses estudos visam essencialmente identificar áreas específicas do genoma humano associadas a um risco aumentado de desenvolver transtorno bipolar — essas áreas também são chamadas de loci de risco para transtorno bipolar.

Embora trabalhos anteriores tenham identificado muitas dessas regiões, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) causadores do transtorno permanecem em grande parte desconhecidos. Essas são as variantes genéticas que contribuem diretamente para o transtorno bipolar, em vez de serem simplesmente marcadores associados.

Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, e de outras instituições conduziram recentemente um novo estudo para identificar SNPs que contribuem diretamente para o risco de desenvolver a doença. Suas descobertas, publicadas na revista Nature Neuroscience, foram obtidas por meio da análise de grandes conjuntos de dados genéticos utilizando uma variedade de técnicas estatísticas, incluindo métodos de "mapeamento fino".

“Este trabalho é o resultado de um esforço de longa data para compreender melhor a arquitetura genética do transtorno bipolar”, disse Maria Koromina, primeira autora do artigo, ao Medical Xpress. “Estudos anteriores de GWAS identificaram 64 regiões genômicas associadas ao transtorno bipolar, mas as variantes causais e os genes dentro dessas regiões frequentemente permanecem desconhecidos.”

O objetivo principal deste estudo foi identificar potenciais SNPs causais que aumentam o risco de desenvolver transtorno bipolar, bem como os genes aos quais estão associados. Os pesquisadores analisaram dados coletados pelo Consórcio do Genoma Psiquiátrico (PGC), uma grande iniciativa internacional fundada em 2007 que coleta dados genéticos e médicos de milhares de pessoas de ascendência europeia com doenças mentais, bem como de indivíduos saudáveis.

“Para examinar variantes genéticas que contribuem para o risco de transtorno bipolar, aplicamos métodos de mapeamento fino aos dados GWAS de aproximadamente 41.917 casos bipolares e 371.549 controles de ascendência europeia”, explicou Koromina.

Em seguida, integramos essas descobertas com dados epigenômicos específicos de células cerebrais e vários loci de características quantitativas (QTLs) para entender como as variantes genéticas afetam a expressão gênica, o splicing ou a metilação. Essa abordagem combinada nos permitiu identificar as variantes genéticas com maior probabilidade de contribuir para o risco de transtorno bipolar e combiná-las com genes candidatos com maior confiança.

Utilizando mapeamento preciso, Koromina e seus colegas conseguiram restringir as regiões genômicas identificadas em estudos anteriores, identificando, por fim, 17 SNPs com maior probabilidade de estarem associados a um risco aumentado de desenvolver o transtorno. Eles também associaram esses SNPs a genes específicos que regulam o desenvolvimento cerebral e a sinalização entre os neurônios.

“Identificamos diversas variantes causais prováveis e as associamos a genes conhecidos por desempenhar um papel no neurodesenvolvimento e na sinalização sináptica, incluindo SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A e FURIN”, disse Koromina.

Notavelmente, três desses genes também são altamente expressos em células intestinais, reforçando uma ligação genética entre o eixo microbiota-intestino-cérebro e o transtorno bipolar. Também demonstramos que a incorporação de efeitos de mapeamento fino em escores de risco poligênico (PRS) melhora sua precisão preditiva, especialmente entre grupos étnicos.

As descobertas de Koromina e seus colegas avançam ainda mais nossa compreensão do transtorno bipolar e sua base genética. Os cientistas esperam que seu trabalho inspire novas pesquisas voltadas ao estudo das variantes genéticas identificadas. No futuro, seu trabalho também poderá contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que levem em consideração o perfil genético único de cada paciente.

“Estudos futuros poderão se concentrar na validação funcional de genes e variantes prioritários usando modelos como células neuronais editadas por CRISPR e organoides cerebrais”, acrescentou Koromina. “Esses experimentos ajudarão a determinar exatamente como essas variantes afetam a regulação gênica e a função neuronal. Em última análise, nosso objetivo é transformar esses dados genéticos em ferramentas para terapia personalizada.”