A radioterapia ajuda a superar a resistência à imunoterapia em alguns tipos de câncer

Ao ativar o sistema imunológico, a radioterapia torna certos tumores resistentes à imunoterapia suscetíveis ao tratamento, levando a resultados positivos para os pacientes, de acordo com um novo estudo liderado por cientistas do Instituto Bloomberg-Kimmel de Imuno-Oncologia do Centro de Câncer Johns Hopkins Kimmel e do Instituto Holandês do Câncer.

Em um estudo publicado na revista Nature Cancer, cientistas analisaram detalhadamente a biologia molecular do câncer de pulmão de células não pequenas para descobrir o que acontece no nível celular e molecular ao longo do tempo quando o câncer é tratado com radioterapia seguida de imunoterapia ou apenas imunoterapia.

Eles descobriram que a radioterapia combinada com a imunoterapia induziu uma resposta imune antitumoral sistêmica no câncer de pulmão que normalmente não responde à imunoterapia. A terapia combinada também demonstrou melhora na resposta clínica em pacientes cujos tumores apresentaram sinais de resistência à imunoterapia.

Clinicamente, os resultados sugerem que a radioterapia pode ajudar a superar a resistência à imunoterapia em alguns pacientes.

"Para um subconjunto de cânceres de pulmão onde normalmente não esperamos uma resposta terapêutica, a radioterapia pode ser particularmente eficaz para ajudar a contornar a resistência primária à imunoterapia; isso também pode se aplicar à resistência adquirida", disse a autora sênior do estudo Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, codiretora do Programa de Tumores do Trato Aéreo Superior e Digestivo, diretora do Thoracic Oncology Bioarchives, chefe do Precision Oncology Analytics Group, codiretora do Molecular Oncology Panel e codiretora do Centro de Medicina de Precisão em Câncer de Pulmão da Universidade Johns Hopkins.

Há muito tempo, os cientistas buscam entender melhor por que alguns tumores se tornam resistentes à imunoterapia — uma estratégia de tratamento que usa o próprio sistema imunológico do corpo para combater células cancerígenas — e como interromper essa resistência.

A radioterapia foi proposta como uma possível maneira de induzir uma resposta imune sistêmica por meio de um fenômeno único chamado efeito abscopal.

A radiação no local do tumor primário normalmente mata as células tumorais e libera seu conteúdo no microambiente local. Às vezes, o sistema imunológico reconhece esse conteúdo, "aprende" a impressão digital molecular do tumor e, então, ativa células imunológicas em todo o corpo para atacar células cancerígenas em outras áreas do tumor que não foram alvo da radiação, incluindo aquelas distantes do local primário.

Devido a esse efeito, a radioterapia pode potencialmente aumentar a eficácia da imunoterapia contra o câncer, mesmo em áreas não irradiadas. No entanto, pouco se sabe sobre a biologia molecular do efeito abscopal ou como prever quando e em quais pacientes ele ocorrerá.

Para estudar esse fenômeno, Anagnostou e seus colegas obtiveram amostras de pacientes com câncer de pulmão em diferentes momentos do tratamento e de diferentes locais do corpo, não apenas do tumor primário.

Eles colaboraram com Willemijn Thielen e Paul Baas, do Instituto Holandês do Câncer, que estavam conduzindo um ensaio clínico de fase II analisando o efeito da radioterapia seguida de imunoterapia, especificamente o inibidor de PD-1 pembrolizumabe.

Com a ajuda de Thielen e Baas, a equipe de Anagnostou analisou 293 amostras de sangue e tumor de 72 pacientes, coletadas no início do tratamento e de três a seis semanas após o início do tratamento. Os pacientes do grupo controle receberam apenas imunoterapia, enquanto o grupo experimental recebeu radioterapia seguida de imunoterapia.

A equipe então realizou análises multiômicas nas amostras, ou seja, eles combinaram uma variedade de ferramentas "ômicas", incluindo genômica, transcriptômica e vários ensaios celulares, para caracterizar profundamente o que estava acontecendo com o sistema imunológico sistemicamente e no microambiente local dos tumores que não foram expostos diretamente à radiação.

Em particular, a equipe se concentrou em tumores imunologicamente "frios" — tumores que normalmente não respondem à imunoterapia. Esses tumores podem ser identificados por certos biomarcadores: baixa carga mutacional, ausência de expressão da proteína PD-L1 ou presença de mutações na via de sinalização Wnt.

Após a radiação e a imunoterapia, a equipe descobriu que os tumores "frios", aqueles distantes do local da radiação, sofreram uma reorganização significativa do microambiente tumoral. Anagnostou descreve isso como um "aquecimento" dos tumores — uma transição de atividade imunológica baixa ou ausente para áreas inflamadas com atividade imunológica acentuada, incluindo uma expansão de populações de células T novas e preexistentes.

"Nossos resultados destacam como a radiação pode aumentar a resposta imune antitumoral sistêmica no câncer de pulmão, que dificilmente responderia apenas à imunoterapia", disse o principal autor do estudo, Justin Huang, que liderou as análises multiômicas.

“Nosso trabalho destaca o valor da colaboração internacional e interdisciplinar na tradução do conhecimento da biologia do câncer para o nível clínico.” Huang recebeu o Prêmio de Pesquisa Paul Ehrlich de 2025 em reconhecimento às descobertas inovadoras de jovens pesquisadores e seus supervisores na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

Trabalhando com Kelly Smith, PhD, professora associada de oncologia no Kimmel Cancer Center e pesquisadora no Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, a equipe de Anagnostou se concentrou em pacientes que alcançaram sobrevivência a longo prazo com radiação e imunoterapia combinadas e realizou um teste funcional para ver o que as células T desses pacientes estavam fazendo no corpo.

Em culturas de células, eles confirmaram que as células T expandidas em pacientes que receberam radiação e imunoterapia de fato reconheceram neoantígenos específicos associados a mutações nos tumores dos pacientes.

Por fim, ao monitorar os resultados dos pacientes no ensaio clínico, a equipe observou que os pacientes com tumores imunologicamente frios que foram “aquecidos” pela radioterapia tiveram melhores resultados de tratamento do que aqueles que não receberam radioterapia.

“Isso foi incrivelmente emocionante e realmente encerrou todo o processo”, diz Anagnostou. “Não apenas documentamos o efeito abscopal, como também associamos a resposta imune a resultados clínicos em tumores que normalmente não respondem à imunoterapia.”

Utilizando amostras dos mesmos grupos de pacientes, a equipe agora trabalha para mapear a resposta do corpo à imunoterapia, detectando DNA tumoral circulante (ctDNA) no sangue. O trabalho foi apresentado em 28 de abril na reunião anual da Associação Americana de Pesquisa do Câncer, em Chicago.