Perturbações do sistema de hemostase e falha na gravidez

O estado do sistema de hemostasia determina o curso e o resultado da gravidez para a mãe e o feto. Nos últimos anos, houve um número significativo de publicações indicando o papel fundamental das complicações trombofílicas no aborto espontâneo habitual, na morte fetal intrauterina, no descolamento prematuro da placenta, no desenvolvimento de eclâmpsia e no retardo do crescimento intrauterino.

Mecanismos básicos da hemostasia

O sistema de hemostasia, ou sistema de regulação do estado de agregados sanguíneos (PACK), é um sistema biológico que regula o estado de agregação do sangue e mantém o potencial hemostático necessário para o corpo. O sistema PACK é em mosaico, ou seja, o potencial hemostático em diferentes partes do fluxo sanguíneo não é o mesmo. Essa condição é normal para um sistema funcional. O sistema de regulação do estado de agregados sanguíneos inclui:

• os órgãos centrais do sistema são medula óssea, fígado, baço;
• formações periféricas - mastócitos, endométrio e outras camadas da parede vascular, células sanguíneas;
• sistemas regulatórios locais - sistema nervoso autônomo, estruturas subcorticais.

O sistema de hemostasia é regulado por mecanismos neuro-humorais complexos. Esses mecanismos criam condições sob as quais o processo de coagulação iniciado localmente, necessário para estancar o sangramento, não se transforma em um processo de coagulação intravascular geral durante o funcionamento normal do sistema.

Existem quatro elos principais no sistema de hemostasia:

1. Ligação vascular-plaquetária;
2. Procoagulantes;
3. Ligação fibrinolítica;
4. Uma cadeia de inibidores da coagulação sanguínea.

Ligação vascular-plaquetária

A ligação vascular-plaquetária do sistema de hemostasia é frequentemente chamada de hemostasia primária. O endotélio dos vasos sanguíneos desempenha um papel importante na manutenção do estado agregado do sangue circulante. Isso se deve às seguintes características:

1. a capacidade de formar e liberar no sangue um poderoso inibidor da agregação plaquetária - prostaciclina (um metabólito do ácido araquidônico);
2. produção de ativador de fibrinólise tecidual;
3. incapacidade de contato para ativar o sistema de coagulação sanguínea;
4. criação de potencial anticoagulante na interface sangue/tecido pela fixação do complexo heparina-antitrombina III ao endotélio;
5. a capacidade de remover fatores de coagulação ativados da corrente sanguínea.

A participação das plaquetas na hemostasia é determinada por sua capacidade de aderir ao local do dano endotelial, o processo de sua agregação e formação de um tampão plaquetário primário, bem como sua capacidade de manter o espasmo vascular pela secreção de substâncias vasoativas - adrenalina, noradrenalina, serotonina, ADP, etc., bem como de formar, acumular e secretar substâncias que estimulam a adesão e a agregação.

Assim, numerosos estudos levaram à conclusão de que a hemostasia primária é realizada principalmente pelos trombócitos, e não pela coagulação sanguínea. O papel principal na implementação da hemostasia primária pertence à função de agregação adesiva dos trombócitos.

A adesão é a adesão das plaquetas à área lesada da parede vascular, às fibras de colágeno da parede vascular, à microfibrina e à elastina. Os cofatores plasmáticos mais importantes desse processo são os íons de cálcio e a proteína sintetizada no endotélio - o fator de von Willebrand - e as glicoproteínas da membrana plaquetária. O objetivo fisiológico da adesão é fechar o defeito da parede vascular. A agregação plaquetária ocorre simultaneamente à adesão. Nesse caso, as plaquetas não apenas se unem, mas também aderem às plaquetas aderidas, formando um tampão hemostático. Grânulos contendo substâncias que potencializam o processo de agregação e formam sua segunda onda são secretados ativamente pelas plaquetas durante o processo de adesão e agregação. A reação de liberação de fatores plaquetários - ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina, fator anti-heparina, beta-tromboglobulina, etc. - ocorre posteriormente. Posteriormente, são secretados grânulos contendo enzimas lisossomais (reação de liberação II). A liberação de adrenalina, noradrenalina e serotonina não apenas aumenta a agregação, como também promove espasmo secundário dos vasos sanguíneos, o que é acompanhado pela fixação segura do tampão plaquetário no local da lesão vascular. Como resultado da interação de fatores plaquetários e plasmáticos na zona de hemostasia, forma-se trombina, que não apenas aumenta a agregação plaquetária, mas também estimula a coagulação sanguínea. A fibrina formada neste caso forma um trombo, que se torna denso e impermeável ao plasma e ao soro, e ocorre sua retração.

O mecanismo de agregação plaquetária tornou-se amplamente esclarecido após a descoberta das prostaglandinas nas plaquetas e na parede vascular. Vários agentes agregadores ativam a fosfolipase A1, que causa a clivagem do ácido araquidônico, uma poderosa substância agregadora, dos fosfolipídios. Sob a influência da prostaglandina sintetase, endoperóxidos cíclicos de prostaglandinas são formados, estimulando a contração de fibrilas nas plaquetas e exercendo um poderoso efeito agregador. Sob a influência da tromboxano sintetase, o tromboxano A1 é sintetizado nas plaquetas. Este último promove o transporte de Ca2 ⁺ na plaqueta, o que leva à formação de ADP, o principal estimulador endógeno da agregação. O nível de AMPc, um carreador biológico universal, é regulado pela adenilato ciclase, que catalisa a reação ATP-AMPc.

Um processo semelhante ocorre no endotélio vascular: sob a influência da prostaglandina sintetase, os endoperóxidos de prostaglandina são formados a partir do ácido araquidônico. Em seguida, sob a influência da prostaciclina sintetase, é formada a prostaciclina (prostaglandina L), que tem um poderoso efeito desagregador e ativa a adenilato ciclase.

Assim, forma-se o chamado equilíbrio tromboxano-prostaciclina - um dos principais reguladores do estado do tônus da parede vascular e da agregação plaquetária.

Ligação procoagulante da hemostasia

Compostos contidos no plasma (pró-coagulantes) participam do processo de coagulação sanguínea. Este é um processo enzimático complexo de múltiplas etapas que pode ser dividido em três etapas.

• O estágio I é um complexo de reações que levam à formação do complexo ativo da protrombina ou protrombinase. O complexo inclui o fator X, o terceiro fator das plaquetas (fosfolipídio), o fator V e os íons Ca2 ⁺. Esta é a fase mais complexa e mais longa.
• Estágio II - sob a influência da protrombinase, a protrombina é convertida em trombina.
• Estágio III - sob a influência da trombina, o fibrinogênio é convertido em fibrina.

O momento chave na formação da protrombinase é a ativação do fator X da coagulação sanguínea, que pode ser realizada por dois mecanismos principais de iniciação do processo de coagulação - externo e interno.

No mecanismo extrínseco, a coagulação é estimulada pela entrada de tromboplasmina tecidual (III ou complexo fosfolipídio-apoproteína III) no plasma. Esse mecanismo é determinado pelo teste do tempo de protrombina (TP).

No mecanismo interno, a coagulação ocorre sem a participação da tromboplastina tecidual. O fator desencadeante dessa via de coagulação é a ativação do fator X. A ativação do fator X pode ocorrer devido ao contato com o colágeno quando a parede vascular é danificada ou por meios enzimáticos sob a influência da calicreína, plasmina ou outras proteases.

Tanto na via extrínseca quanto na intrínseca da coagulação, a interação e ativação de fatores ocorre nas membranas fosfolipídicas, nas quais os fatores de coagulação das proteínas são fixados com a ajuda de íons Ca.

Nomenclatura dos fatores de coagulação plasmática:

• I - fibrinogênio;
• II - protrombina;
• III - tromboplastina tecidual;
• IV - cálcio;
• V - fator de aceleração;
• VI - ativador do fator V;
• VII - proconvertina;
• VIII - globulina A anti-hemofílica;
• IX - fator anti-hemofílico B (fator de Natal);
• X - protrombinase;
• XI - precursor de tromboplastina plasmática;
• XII - Fator de Hageman;
• XIII - fibrinase.

Os mecanismos externos e internos de ativação do sistema de coagulação sanguínea não são isolados. A inclusão de "pontes" entre eles serve como sinal diagnóstico no reconhecimento da ativação intravascular do sistema de coagulação. Ao analisar os resultados dos testes básicos de coagulação, deve-se considerar o seguinte:

1. Dos fatores de coagulação plasmática, apenas o fator VII está envolvido no mecanismo extrínseco de coagulação e, quando está deficiente, apenas o tempo de protrombina é prolongado.
2. Os fatores XII, IX, XI, VIII e a pré-calicreína participam apenas do mecanismo de ativação interna e, portanto, com sua deficiência, o TTPA e o teste de autocoagulação são interrompidos, enquanto o tempo de protrombina permanece normal.
3. Em caso de deficiência dos fatores X, V, II, I, nos quais ambos os mecanismos de coagulação estão fechados, a patologia é detectada em todos os testes listados.

Além dos mecanismos externos e internos de hemocoagulação, o corpo possui vias adicionais de ativação de reserva que são ativadas sob demanda. A via mais importante é o mecanismo macrófago-monócito de hemocoagulação. Quando ativadas por endotoxinas ou outros antígenos infecciosos, essas células começam a secretar uma quantidade maior de tromboplastina tecidual.

Inibidores endógenos da coagulação

Para manter o sangue em estado líquido e limitar o processo de formação de trombos, são necessários anticoagulantes fisiológicos. Atualmente, sabe-se que os anticoagulantes naturais representam um grande grupo de compostos que atuam em diversas fases do processo de hemostasia. Além disso, muitos anticoagulantes afetam simultaneamente a fibrinogênese, a geração do sistema calicreína-cinina e o sistema complemento.

Os anticoagulantes naturais são divididos em primários, constantemente presentes no plasma e nos elementos figurados do sangue e agindo independentemente da formação ou dissolução de um coágulo sanguíneo, e secundários, que surgem durante a coagulação sanguínea e a fibrinólise, devido à ação proteolítica da enzima no substrato. Até 75% do potencial anticoagulante natural é devido à antitrombina III (AT III). A antitrombina III é capaz de bloquear a protrombinase por mecanismos externos e internos, uma vez que, sendo um inibidor dos fatores XII a, XIa, IX a, VIII a, calicreína, A III se liga à plasmina. A atividade da antitrombina III aumenta mais de 100 vezes quando complexos com heparina são formados. A heparina, sem estar associada à antitrombina III, não tem efeito anticoagulante. Quando o nível de antitrombina III diminui, ocorre uma condição trombofílica grave, que é caracterizada por tromboses recorrentes, embolia pulmonar e infartos. Quando a antitrombina III cai abaixo de 30%, os pacientes morrem de tromboembolia, e a heparina não tem efeito anticoagulante no sangue. A deficiência de antitrombina III causa resistência à heparina.

Os anticoagulantes naturais incluem proteína C, proteína S e alfa2-macroglobulina.

A proteína C é uma proenzima ativada pela trombina e pelo fator Xa. A ativação ocorre em combinação com fosfolipídios e cálcio. O processo é potencializado pela trombomodulina e pela proteína S, o que enfraquece a capacidade da trombina de ativar os fatores VIII e V. Com a deficiência de proteína C, observa-se uma tendência à trombose, observada na síndrome da coagulação intravascular disseminada (CIVD), síndrome do desconforto respiratório, etc.

Durante o processo de coagulação sanguínea e fibrinólise, anticoagulantes naturais secundários são formados como resultado da degradação enzimática adicional dos fatores de coagulação.

Anticoagulantes patológicos estão ausentes no sangue em condições normais, mas aparecem em vários distúrbios imunológicos; estes incluem anticorpos para fatores de coagulação sanguínea, mais frequentemente para os fatores VIII e V (que ocorrem frequentemente após o parto e transfusões de sangue maciças, e complexos imunes - anticoagulante lúpico, antitrombina V).

Sistema fibrinolítico

O sistema fibrinolítico é composto pelo plasminogênio e seus ativadores e inibidores.

Os ativadores do plasminogênio são um grupo de fatores que convertem o plasminogênio em plasmina. Estes incluem substâncias como a uroquinase e enzimas bacterianas. A plasmina ativa é rapidamente bloqueada pelas antiplasminas e eliminada da corrente sanguínea. A ativação da fibrinólise, bem como a ativação da coagulação sanguínea, ocorre tanto por vias externas quanto internas.

A via interna de ativação da fibrinólise é causada pelos mesmos fatores da coagulação sanguínea, ou seja, fatores XIIa ou XIII com calicreína e cininogênio. A via externa de ativação é realizada devido a ativadores do tipo tecidual sintetizados no endotélio. Ativadores do tipo tecidual estão contidos em muitos tecidos e fluidos do corpo, células sanguíneas. A fibrinólise é inibida pelas antiplasminas alfa2-globulina, alfa2-macroglobulina, antitripsina, etc. O sistema plasmínico é adaptado à lise de fibrina em coágulos (trombos) e complexos solúveis de fibrina-monômero (SFMC). E somente com sua ativação excessiva ocorre a lise de fibrina, fibrinogênio e outras proteínas. A plasmina ativa causa clivagem sequencial de fibrinogênio/fibrina com a formação de seus produtos de degradação (PDF), cuja presença indica a ativação da fibrinólise.

Como regra, na maioria das observações clínicas, a ativação da fibrinólise é secundária e associada à coagulação intravascular disseminada.

No processo de coagulação e fibrinólise, surgem anticoagulantes secundários naturais - PDF e outros fatores de coagulação do sangue usados - biologicamente ativos, que atuam como agentes antiplaquetários e anticoagulantes.

Atualmente, é feita uma distinção entre complicações trombofílicas imunes e defeitos hereditários de hemostasia.

Sistema de hemostasia durante a gravidez

A visão predominante é que certas condições para o desenvolvimento da síndrome da coagulação intravascular disseminada são criadas no corpo de uma mulher grávida. Isso se expressa em um aumento no potencial coagulante total (atividade total dos fatores de coagulação), um aumento na atividade funcional das plaquetas com uma ligeira diminuição em seu número, uma diminuição na atividade fibrinolítica com um aumento no PDF, uma diminuição na atividade da antitrombina III com uma ligeira diminuição em seu conteúdo. Essas características são de natureza compensatória e adaptativa e são necessárias tanto para a formação normal do complexo fetoplacentário quanto para limitar a perda sanguínea durante o parto. Alterações na hemodinâmica geral do corpo de uma mulher grávida desempenham um papel importante na ativação do sistema de hemostasia. Para o funcionamento normal do sistema fetoplacentário em condições de alto potencial de coagulação do sangue, entram em jogo mecanismos compensatórios e adaptativos: aumento do número de vilosidades terminais de pequeno calibre com hiperplasia e localização periférica dos capilares, diminuição da espessura da barreira placentária com afinamento do sincício, formação de membranas sinciciocapilares, nódulos sinciciais.

As características do funcionamento do sistema de hemostasia estão associadas a certas alterações no sistema de artérias espiraladas do útero. Estas são a invasão de células trofoblásticas na parede das artérias espiraladas, a substituição da membrana elástica interna e da camada média interna por uma espessa camada de fibrina, a ruptura da integridade do endotélio e a exposição de estruturas subendoteliais de colágeno. Nesse processo, a implantação do espaço interviloso com suas características morfológicas e hemodinâmicas inerentes também é importante.

As características do sistema de hemostasia durante uma gravidez fisiologicamente normal são determinadas pela formação da circulação uteroplacentária.

O nível de plaquetas durante a gravidez sem complicações permanece praticamente inalterado, embora estudos tenham observado uma diminuição no nível de plaquetas. Se o nível de plaquetas cair abaixo de 150.000/ml, são necessários estudos para identificar as causas da trombocitopenia.

Durante a gravidez, observa-se um aumento no potencial coagulante, e o corpo parece estar se preparando para um possível sangramento durante o parto. Observa-se um aumento em todos os fatores de coagulação, com exceção dos fatores XI e XIII.

O aumento dos níveis de fibrinogênio começa no 3º mês de gestação e, apesar do aumento do volume de plasma circulante, o nível de fibrinogênio no final da gestação aumenta pelo menos o dobro do que no estado não grávido.

A atividade do fator VIII (fator de von Willebrand) também aumenta, não apenas em mulheres saudáveis, mas também em pacientes com hemofilia e doença de von Willebrand. Deve-se levar em consideração que, em casos leves e moderados dessa doença, os níveis desse fator podem estar quase normais. Em contraste com o aumento geral dos fatores de coagulação, observa-se uma ligeira diminuição do fator XI no final da gestação e uma diminuição mais acentuada do fator XIII (fator estabilizador da fibrina) durante a gestação. O papel fisiológico dessas alterações ainda não está claro.

O potencial de coagulação do sangue também aumenta devido ao fato de que o nível de antitrombina III diminui, a proteína C aumenta principalmente no período pós-parto e a proteína S é reduzida durante a gravidez e significativamente reduzida após o parto.

Durante a gravidez, uma diminuição na fibrinólise foi observada no final da gravidez e durante o trabalho de parto. No período pós-parto inicial, a atividade da fibrinólise retorna ao normal. Existem dados contraditórios na literatura sobre a presença de PDF na corrente sanguínea. De acordo com os resultados do estudo, um ligeiro aumento no PDF foi observado nos últimos meses de gravidez. De acordo com dados de pesquisa, na gravidez sem complicações, um aumento no conteúdo de produtos de degradação não é detectado até o início do trabalho de parto. De acordo com J. Rand et al. (1991), o nível de alguns fragmentos de produtos de degradação da fibrina aumenta a partir de 16 semanas de gravidez e atinge um platô em 36-40 semanas. No entanto, um aumento significativo no PDF durante a gravidez é provavelmente um reflexo do processo fibrinolítico devido à ativação da coagulação intravascular.

Alterações no sistema de hemostasia em gestantes com síndrome do anticorpo antifosfolípide

Os parâmetros do sistema hemostático em gestantes com síndrome antifosfolipídica diferem significativamente daqueles observados em gestantes com gravidez fisiológica. Desde o início da gestação, a maioria das pacientes apresenta alterações na relação hemostática plaquetária. A agregação plaquetária com estimulação por ADP é 55-33% maior do que na gestação fisiológica. A tendência ao aumento da agregação persiste durante o tratamento com antiplaquetários.

A agregação plaquetária sob a influência do colágeno é 1,8 vezes maior do que no curso fisiológico da gravidez. A agregação plaquetária sob a influência da adrenalina é 39% maior do que no grupo controle. Se esses indicadores não puderem ser reduzidos sob a influência da terapia, essa hiperatividade plaquetária persistente é a base para o aumento da dose de agentes antiplaquetários ou a prescrição de agentes antiplaquetários adicionais. Os indicadores de agregação da ristomicina permanecem dentro da faixa normal, em média, no primeiro trimestre. Os estudos mostraram que, desde os estágios iniciais da gravidez, pacientes com SAF apresentam uma resposta plaquetária aumentada aos efeitos de indutores biológicos, identificada principalmente em testes de atividade funcional plaquetária, como a agregação sob a influência de ADP 1x10⁻³ ^M e 1x10⁻³ ^M, ácido araquidônico.

Ao avaliar as características qualitativas pelos tipos de agregaçãoogramas, nenhuma observação mostrou desagregação (agregação reversível) sob a influência de estímulos mesmo fracos de ADP 1 x 10 ⁷ M. Isso é evidenciado pela mudança no perfil das curvas em direção aos chamados agregaçãoogramas hiperfuncionais “atípicos”.

Os parâmetros de hemostasia plasmática no primeiro trimestre da gravidez também mudaram em comparação ao controle: uma aceleração significativa do AVR foi observada, o parâmetro r+k foi encurtado no tromboelastograma e o parâmetro de propriedades estruturais do coágulo de fibrina - ITP - foi significativamente maior.

Assim, em gestantes com SAF, observa-se hipercoagulação moderada na ligação plasmática da hemostasia já no primeiro trimestre, desenvolvendo-se mais cedo do que a hipercoagulação associada à adaptação da hemostasia durante uma gravidez fisiológica. Essas alterações, que determinam a hiperatividade da hemostasia como um todo no primeiro trimestre da gestação, não são consideradas ativação patológica da formação de trombo intravascular, visto que observamos extremamente raramente o aparecimento de marcadores de CID - produtos de degradação de fibrina e fibrinogênio (PDF) - nessa fase da gestação. O conteúdo de PDF no primeiro trimestre não excedeu 2x10 g/l. Essa foi a base para avaliar a hiperatividade das ligações plaquetárias e plasmáticas da hemostasia como hipercoagulação que não corresponde à idade gestacional e ao contexto para o desenvolvimento de CID.

No segundo trimestre da gestação, apesar da terapia, foram observadas alterações na ligação plasmática da hemostasia. Constatou-se que o TTPA foi 10% menor e o TVA 5% menor do que na gestação fisiológica. Esses dados indicam aumento da hipercoagulação. A mesma tendência foi observada no tromboelastograma: os índices de coagulação cronométricos r+k, os parâmetros de Ma e os valores de PTI foram maiores do que na gestação fisiológica.

Na relação da hemostasia plaquetária, observa-se aumento estatisticamente significativo da agregação e aumento dos tipos hiperfuncionais de curvas quando expostas a estimulantes fracos, o que indica hiperatividade plaquetária persistente em gestantes com SAF, resistentes à terapia.

No terceiro trimestre da gestação, observou-se a mesma tendência ao aumento dos fenômenos de hipercoagulação, apesar da terapia. Os indicadores de concentração de fibrinogênio, AVR e TTPA, indicam o desenvolvimento de hipercoagulação. No entanto, devido ao maior controle dos hemostasiogramas, as medidas terapêuticas conseguem manter a hipercoagulação dentro de limites próximos aos parâmetros fisiológicos.

Considerando que os principais inibidores naturais da coagulação sanguínea são sintetizados pela parede vascular, incluindo os vasos placentários, é de grande interesse avaliar a atividade total do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) à medida que a gravidez progride em mulheres com síndrome antifosfolipídica. As determinações do teor de PAI durante a gravidez mostraram que gestantes com síndrome antifosfolipídica não apresentam aumento no efeito bloqueador do PAI 1 e do PAI 2 placentário.

O aumento máximo do inibidor do ativador do plasminogênio em observações individuais foi de 9,2-9,7 U/ml (normalmente, este indicador é de 0,3-3,5 U/ml) em um contexto de atividade e conteúdo razoavelmente elevados de plasminogênio – o principal substrato fibrinolítico (112-115% e 15,3-16,3 g/l, com a norma sendo 75-150% e 8 g/l, respectivamente). Sinais precoces de atividade patológica do sistema de hemostasia (trombinemia) no primeiro trimestre, pelo nível de complexo antitrombina III inativo (TAT), foram observados apenas em observações isoladas, o que confirma a real geração intravascular de atividade pró-coagulante.

Estudos dos componentes dos mecanismos anticoagulantes do sistema hemostático revelaram uma grande variabilidade no conteúdo de proteína C (PrC); na maioria das observações, a diminuição de seus níveis não depende da idade gestacional. A atividade máxima da PrC não excedeu 97%, na maioria das observações - 53-78% (normal 70-140%).

A análise individual do conteúdo do inibidor do ativador do plasminogênio no segundo trimestre da gravidez revelou um aumento acentuado no inibidor do ativador do plasminogênio para 75 U/ml apenas em 1 caso, enquanto houve uma combinação de um aumento no inibidor do ativador do plasminogênio com patologia AT III grave, atividade 45,5%, concentração 0,423 g/l. Em todas as outras observações, o conteúdo do inibidor do ativador do plasminogênio flutuou de 0,6-12,7 U/ml, em média 4,7 ± 0,08 U/ml. Além disso, no terceiro trimestre, o conteúdo do inibidor do ativador do plasminogênio também permaneceu baixo, as flutuações foram de 0,8 a 10,7 U/ml, em média 3,2 ± 0,04 U/ml, apenas em uma observação - 16,6 U/ml. Considerando que, geralmente, um aumento acentuado no conteúdo do inibidor do ativador do plasminogênio promove uma diminuição na atividade fibrinolítica e na formação de trombos locais (devido à supressão da fibrinólise reparativa), os fatos observados por nós podem ser considerados como a ausência de uma reação endotelial em gestantes com SAF voltada para a síntese do componente endotelial do PAI 1 sintetizado pelo endotélio da parede vascular e, mais importante, a ausência do sistema do componente placentário do PAI 2 produzido pelos vasos da placenta. Uma possível explicação para os fatores observados por nós pode ser uma violação da função das células endoteliais e, em primeiro lugar, dos vasos placentários em gestantes com síndrome antifosfolipídica, provavelmente devido à fixação de complexos antígeno-anticorpo no endotélio.

Vale ressaltar que há uma diminuição significativa na atividade do PRS no segundo trimestre da gestação, 29% menor que no grupo controle.

A avaliação do sistema fibrinolítico mostrou os seguintes resultados: a atividade do plasminogênio na maioria das observações foi alta no primeiro trimestre 102 ± 6,4% e concentração 15,7 ± 0,0 g/l; no segundo trimestre, a atividade do plasminogênio foi sujeita a flutuações ainda maiores de 112 a 277% e concentração de 11,7 g/l a 25,3 g/l, em média 136,8 ± 11,2% concentração 14,5 ± 0,11 g/l. No terceiro trimestre, condições semelhantes persistiram: a atividade do plasminogênio flutuou de 104 a 234% (normal 126,8 ± 9,9%) concentração de 10,8 a 16,3 g/l, em média 14,5 ± 0,11 g/l. Assim, o potencial fibrinolítico em mulheres grávidas com síndrome antifosfolipídica é bastante alto.

Em contraste, o conteúdo do principal inibidor da fibrinólise, a alfa2-macroglobulina (alfa 2Mg), foi bastante elevado no primeiro trimestre da gravidez, oscilando de 3,2 a 6,2 g/l (normal 2,4 g/l), uma média de 3,36±0,08 g/l; no segundo trimestre, respectivamente, de 2,9 a 6,2 g/l, uma média de 3,82±0,14 g/l.

Dados semelhantes foram obtidos em relação ao conteúdo de alfa1-antitripsina (alfa1AT), que variou de 2,0 a 7,9 g/l em todos os trimestres da gestação. Como CL-Mg e a1-AT são inibidores tampão de ação retardada e indireta, seu efeito na ativação do sistema fibrinolítico, mesmo em condições de alto teor de plasminogênio, manifestou-se por uma diminuição do potencial fibrinolítico em gestantes com síndrome antifosfolipídica, semelhante à observada no curso fisiológico da gestação.

As características listadas do sistema de hemostasia enfatizam a grande importância dos estudos de controle da hemostasia durante a gravidez para otimizar a terapia antitrombótica e prevenir complicações iatrogênicas.

Um estudo do sistema de hemostasia antes do parto mostrou que o potencial hemostático permanece intacto e, apesar da terapia antiplaquetária, a tendência à hiperfunção plaquetária persiste.

Considerando que pacientes com síndrome antifosfolípide recebem agentes antitrombóticos durante a gestação, e após o parto há alto risco de complicações tromboembólicas inerentes às pacientes com síndrome antifosfolípide, o estudo da hemostasia no período pós-parto é de extrema relevância.

A subestimação dos hemostasiogramas e a descontinuação da terapia imediatamente após o parto podem levar ao desenvolvimento rápido de hipercoagulação e complicações tromboembólicas. Estudos demonstraram que, após o parto, o potencial de coagulação sanguínea permanece alto, mesmo em pacientes submetidas a terapia com heparina. Recomenda-se a realização de exames do sistema de hemostasia no 1º, 3º e 5º dia após o parto. Hipercoagulação moderada foi observada em 49% das parturientes, e 51% delas apresentaram ativação do sistema de hemostasia – aumento da hipercoagulação e aparecimento de PDF.

Defeitos congênitos da hemostasia

Atualmente, muita atenção é dada às formas geneticamente determinadas de trombofilia, que, como a síndrome antifosfolipídica, são acompanhadas por complicações tromboembólicas durante a gravidez e levam à perda da gravidez em qualquer fase. As principais causas de trombofilia hereditária são: deficiência de antitrombina, proteínas C e S, cofator H da heparina, deficiência do fator XII, dis e hipoplasminogenemia, disfibrinogenemia, deficiência do ativador do plasminogênio tecidual e mutação de Leiden no gene do fator V da coagulação sanguínea.

Além desses distúrbios, nos últimos anos a hiper-homocisteinemia tem sido classificada como uma condição trombofílica hereditária – uma condição na qual, devido a um defeito hereditário na enzima metilenotetra-hidrofolato redutase, existe o risco de desenvolvimento de tromboses venosas e arteriais e, consequentemente, de perda gestacional com possível desenvolvimento precoce de eclâmpsia. Vale ressaltar que uma das publicações mais recentes observou que a hiper-homocisteinemia foi detectada em 11% da população europeia. Ao contrário de outros defeitos hereditários da hemostasia, essa patologia é caracterizada por perdas gestacionais precoces já no primeiro trimestre. Na hiper-homocisteinemia, o ácido fólico é uma prevenção muito eficaz da trombose.

Ao identificar gestantes com trombofilia hereditária, é necessária uma avaliação cuidadosa do histórico familiar. Se houver histórico de complicações tromboembólicas em parentes próximos em idade jovem, durante a gravidez ou em uso de terapia hormonal, incluindo contraceptivos orais, é necessário investigar defeitos hemostáticos hereditários, que apresentam um risco extremamente alto de complicações tromboembólicas.

A antitrombina inativa a trombina e os fatores IXa, Xa, XIa e XPa. A deficiência de alfa1-antitrombina é altamente trombogênica e representa até 50% dos casos de trombose durante a gravidez. Devido à heterogeneidade dos distúrbios, a incidência desse defeito varia de 1:600 a 1:5000.

A proteína C inativa os fatores Va e VIIIa. A proteína S atua como cofator da proteína C, potencializando sua ação. A deficiência das proteínas C e S ocorre com uma frequência de 1:500. A proteína C permanece praticamente inalterada durante a gravidez, enquanto a proteína S diminui na segunda metade da gravidez e retorna ao normal logo após o parto. Portanto, se a proteína S for determinada durante a gravidez, podem ser obtidos resultados falso-positivos.

Nos últimos anos, têm surgido muitas publicações sobre trombofilia devido a uma mutação do gene do fator V, a chamada mutação de Leiden. Como resultado dessa mutação, a proteína C não afeta o fator V, o que leva à trombofilia. Essa patologia é encontrada em 9% da população europeia. Essa mutação deve ser confirmada por meio de testes de DNA para o fator V de Leiden. A frequência de ocorrência da mutação de Leiden varia significativamente. Assim, segundo pesquisadores suecos, a frequência de ocorrência desse defeito de hemostasia entre gestantes com trombose foi de 46 a 60%, enquanto na Inglaterra - apenas 14% e na Escócia - 8%.