Oxitocina, receptores de oxitocina e a eficácia da excitação e estimulação do trabalho de parto

A principal ação biológica da ocitocina em mamíferos, tanto in vivo quanto in vitro, é estimular a contração dos músculos uterinos e das células mioepiteliais que circundam os alvéolos da glândula mamária. Mesmo antes da ocitocina marcada se tornar disponível, descobriu-se que a taxa de excreção de ocitocina exógena era significativamente maior em ratas lactantes do que em ratas não lactantes, e a distribuição tecidual de ^eH -ocitocina em ratas não prenhes mostrou que o útero exibe uma afinidade relativamente alta pela ocitocina. Sítios específicos de ligação da ocitocina foram estabelecidos no útero, na glândula mamária e em outros órgãos-alvo desse hormônio. Portanto, os sítios de ligação são parte integrante dos sistemas receptores de ocitocina do útero e da glândula mamária.

Acredita-se que quase nada se saiba sobre a natureza química do receptor de ocitocina. Supõe-se que a ocitocina atue nas membranas plasmáticas, uma vez que esse hormônio altera o estado eletrofisiológico do miométrio e dos ductos lactíferos.

Ao estudar o efeito dos estrogênios sobre os receptores de ocitocina no útero, foi demonstrado que os estrogênios causam um aumento nas contrações espontâneas do útero e na atividade uterotônica da ocitocina. A sensibilidade do útero à ação da ocitocina torna-se máxima com o aumento da concentração de estrogênios endógenos tanto na fase de proestro quanto na de estro, o que provavelmente se deve ao aumento do número de sítios receptores de ocitocina no útero.

O útero da mulher responde à ocitocina durante toda a gravidez. A sensibilidade do útero a esse hormônio aumenta à medida que a gravidez avança, atingindo o máximo pouco antes ou durante o parto. Isso pode ser devido ao aumento dos níveis de estrogênio no sangue durante a gravidez, e o sinal para o início do trabalho de parto não é o aumento dos níveis de ocitocina no sangue em si, mas a capacidade do útero de responder a esse aumento.

O AMP cíclico e o cálcio obviamente desempenham um papel nos mecanismos de ação da ocitocina. A ocitocina pode aumentar o suprimento de Ca2 ⁺ extracelular e estimular a liberação desse íon dos depósitos intracelulares.

A fonte de suprimento de Ca2 ⁺ parece ser determinada pelo estado eletroquímico do útero. Por exemplo, o Ca2 ⁺ extracelular parece estimular a contração do miométrio despolarizado, enquanto o Ca2 ⁺ intracelular estimula a contração do miométrio polarizado. Os mecanismos precisos da ação da ocitocina ainda precisam ser determinados.

Nesse sentido, o nível de ocitocina exógena no sangue é de interesse. Fuchs et al. compararam os níveis de ocitocina em trabalho de parto espontâneo e induzido por ocitocina. Os níveis de ocitocina no plasma sanguíneo não diferiram em ambos os grupos na dilatação do orifício uterino de 2 cm e 4 cm. Começando com dilatação do orifício uterino de 4-6 cm, 7-9 cm e 10 cm, um aumento estatisticamente significativo na concentração de ocitocina no plasma sanguíneo foi observado tanto no trabalho de parto espontâneo quanto no trabalho de parto induzido por ocitocina com uma frequência de infusão de 4-6, 7-9 e 10-16 miliunidades/min (mU/min), respectivamente. Amico et al. (1984) estudaram o nível de ocitocina no plasma sanguíneo de 11 mulheres em trabalho de parto com trabalho de parto fraco. O nível basal de ocitocina flutuou dentro da faixa de 0,4-5,94 pg/ml. Essas parturientes receberam ocitocina sintética com aumento gradual da frequência de infusão em 1 miliunidade/min, com nível constante de ocitocina no plasma sanguíneo sendo atingido após 40 min. Foi encontrada uma relação linear entre a dose de ocitocina infundida e o nível médio de ocitocina no plasma sanguíneo nas unidades correspondentes.

Além da determinação do nível de ocitocina no plasma sanguíneo, um ponto importante é a determinação da sensibilidade do útero à ocitocina. Esta varia significativamente em diferentes pacientes, e a sensibilidade do útero à ocitocina aumenta gradualmente em direção ao final da gestação, atingindo o máximo na gestação a termo e continua a aumentar mesmo durante o trabalho de parto. Assim, mesmo com um nível relativamente constante de ocitocina no plasma sanguíneo, a atividade uterina aumenta na dinâmica da gestação.

Há muito tempo se acredita que a ocitocinase no sangue materno impede que a ocitocina circulante atinja o nível limite durante a gravidez. No entanto, essa hipótese não foi confirmada. A CN Smyth, em Londres, desenvolveu um teste de ocitocina e demonstrou que a sensibilidade máxima do útero à ocitocina é atingida no dia do parto, que ocorre paralelamente ao amadurecimento do colo do útero, embora não se saiba se há uma conexão entre a sensibilidade uterina e o amadurecimento cervical.

Foi estabelecida uma conexão entre os níveis sanguíneos de esteroides e a sensibilidade do útero à ocitocina. Assim, os níveis de cortisol, estradiol e sulfato de desidroepiandrosterona aumentam, enquanto a progesterona diminui a sensibilidade do útero à ocitocina. Foi demonstrado que os hormônios esteroides, em particular os estrogênios, são capazes de alterar o metabolismo celular, a permeabilidade da membrana e a atividade enzimática, afetando o aparato genético das células-alvo e influenciando a peroxidação lipídica, sendo anti-hipoxantes. A biotransformação de hormônios esteroides da série estrogênica nos eritrócitos é possível por meio da reação da peroxidase.

Receptores de ocitocina. O útero de algumas espécies animais (ratos, coelhos) e humanos contém receptores de ocitocina. Apesar de a ocitocina ser o agente uterotrópico mais potente e específico, sua participação na ativação do útero em humanos durante o trabalho de parto é questionável há muito tempo, visto que muitos pesquisadores não conseguiram detectar um aumento nos níveis de ocitocina no sangue de mulheres em trabalho de parto.

Um aumento acentuado no número de receptores de ocitocina no miométrio pode resultar em ativação uterina sem alterar o nível plasmático de ocitocina. No início do trabalho de parto, a concentração de receptores de ocitocina é significativamente maior do que sem trabalho de parto. A partir da dilatação do orifício uterino em 7 cm ou mais, bem como na ausência do efeito da indução do trabalho de parto, foi encontrada uma baixa concentração de receptores de ocitocina. A menor concentração de receptores de ocitocina foi encontrada no início do segundo estágio do trabalho de parto. É interessante notar que as concentrações de receptores de ocitocina no fundo, corpo e segmento inferior do útero não diferiram. O istmo ou parte inferior do segmento inferior do útero apresentou concentrações significativamente menores de receptores de ocitocina, e o colo uterino apresentou concentrações ainda menores. O gradiente distinto estabelecido na concentração de receptores de ocitocina do fundo para o colo uterino fornece uma base molecular para a organização direta das forças contráteis do útero. A relativa inatividade do segmento inferior pode ser explicada pela baixa concentração de receptores de ocitocina. No tecido decidual, estes eram semelhantes ao miométrio, tanto em tamanho quanto em distribuição. Isso é surpreendente, visto que a decídua não é um tecido contrátil. No entanto, a decídua é um órgão muito ativo na síntese de prostaglandinas das séries E2 e F2a _, e foi estabelecido que a ocitocina estimula a síntese de prostaglandinas na decídua. Esse efeito, embora haja pouca evidência, ainda é aparentemente mediado por uma alta concentração de receptores de ocitocina.

Acredita-se que a sensibilidade do miométrio à ocitocina seja significativamente aumentada na presença de pequenas quantidades de prostaglandinas, e que as contrações miometriais estimuladas por ocitocina sejam acompanhadas pela liberação de prostaglandinas; esse efeito é bloqueado pelo inibidor da prostaglandina sintetase, indometacina. A ausência desse mecanismo pode muito bem explicar a insensibilidade do útero à ocitocina durante a gravidez, e a liberação de prostaglandinas pode ser responsável pela alta sensibilidade à ocitocina durante o trabalho de parto. Também pode explicar o aumento acentuado da sensibilidade à ocitocina que ocorre com a ruptura das membranas e é acompanhado pela liberação local de prostaglandinas.

Embora o uso clínico da ocitocina deva ser bem compreendido agora, várias características distintivas precisam ser repetidas, pois são esquecidas no ambiente em constante mudança da prática obstétrica.

O útero humano é altamente insensível à ocitocina durante a gravidez. Essa falta de sensibilidade provavelmente resulta da presença de uma placenta intacta, que produz grandes quantidades de progesterona, e pode ser devida a níveis muito baixos de síntese local de prostaglandina. Como resultado, a ocitocina é inútil como agente primário para induzir o aborto ou para tratar a mola hidatiforme ou o aborto retido. O "estrogênio inicial" não tem utilidade na morte fetal intrauterina que ocorre com membranas intactas; a ocitocina torna-se eficaz apenas 3 a 4 semanas após a morte fetal, quando a placenta deixa de funcionar, ou após a amniotomia, que ativa a liberação local de prostaglandina. Da mesma forma, a ocitocina é ineficaz no "amadurecimento" do colo do útero antes da ruptura das membranas. Por outro lado, a ocitocina pode ser eficaz no aumento da ação da ergometrina, promovendo contrações uterinas após o aborto ou parto. O efeito da ocitocina no metabolismo do fosfoinositídeo em uma tira de miométrio humano isolado foi estudado e constatou-se que esse efeito é universal e se manifesta tanto fora quanto durante a gravidez. A atividade contrátil espontânea do miométrio é modulada pelo sistema fosfoinositídeo.

A neomicina (0,5 mM), um inibidor do metabolismo do fosfoinositídeo, diminuiu a amplitude das contrações espontâneas e induzidas por ocitocina (10 UI/ml). No entanto, o aumento da concentração de ocitocina (10 UI/ml) causou novamente contrações da tira miometrial. Uma concentração maior de ocitocina (10 UI/ml) foi necessária para funcionar com tiras de miométrio não grávido. A neomicina (0,5 mM) não afetou o efeito dos ativadores da proteína quinase C. O glicerol causou um aumento na frequência das contrações, e o éster de forbol induziu um componente tônico prolongado. A estaurosporina, um bloqueador da proteína quinase C, diminuiu a amplitude e a frequência das contrações miometriais espontâneas e induzidas por ocitocina. Foi revelado um efeito competitivo da estaurosporina e do éster de forbol sobre a proteína quinase C.

O aumento do nível intracelular de Ca é uma das consequências da hidrólise do fosfoinositídeo. Quando os canais de cálcio foram bloqueados por verapamil (1 μM) e os íons Ca na solução foram reduzidos, as contrações miometriais espontâneas e induzidas por ocitocina foram sempre suprimidas. Esses dados experimentais também são confirmados por observações clínicas de anomalias do trabalho de parto em primíparas. Uma alta frequência de anomalias do trabalho de parto foi encontrada entre primíparas cujo histórico somático e obstétrico não era complicado, o que sugere alterações em muitos elos que regulam a contratilidade uterina. O esclarecimento dos mecanismos patogênicos do desenvolvimento de anomalias do trabalho de parto em primíparas requer pesquisa científica aprofundada, incluindo métodos hormonais, bioquímicos e eletrofisiológicos.

Estudando a biomecânica das contrações efetivas do trabalho de parto, ele acredita que o trabalho externo na reconstrução da deformação do colo do útero no primeiro período do trabalho de parto é um derivado integral da interação interdependente de uma série de fenômenos funcionais-morfológicos e fisiológicos:

• remoção completa do bloqueio da “hipertrofia de repouso” dos miócitos com ativação de sua atividade contrátil espontânea;
• homogeneidade funcional das unidades contráteis do miométrio, que estão em conexão mecânica direta umas com as outras;
• grau ótimo de resistência do tecido cervical à deformação;
• a formação de duas cavidades hidráulicas funcionalmente isoladas no útero em trabalho de parto;
• deposição e exfusão de sangue dos reservatórios vasculares do útero com alterações nos volumes intracavitários de suas seções funcionais.

Sabe-se que a sensibilidade do miométrio aumenta nos últimos dias da gravidez e o equivalente bioquímico desse aumento de sensibilidade é um aumento no número de receptores de ocitocina no miométrio. Assim, pode-se postular que a ocitocina esteja envolvida nos processos responsáveis pelo desenvolvimento do trabalho de parto, com um aumento repentino nos receptores de ocitocina no miométrio e na decídua observado pouco antes do final da gravidez. Usando uma técnica especialmente desenvolvida de tiras muito finas de miométrio humano com uma secção transversal de 2,2 - 10 ³ mm ² e 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, descobriu-se que a amplitude máxima das contrações causadas pela ocitocina foi a mais alta em comparação com a prostaglandina F _2a e um pouco menor do que aquela causada pela prostaglandina E2.

Vários estudos experimentais modernos demonstraram que o significado fisiológico da atividade uterina nos estágios iniciais é desconhecido. Assim, nos estágios iniciais da gestação, foi encontrada uma alta concentração de ocitocina no plasma sanguíneo de ovelhas, o que não leva a um aumento na atividade do miométrio. Isso pode ser explicado pelo baixo nível de receptores de ocitocina no miométrio nesses estágios. Eles estimulam as contrações uterinas em ovelhas e são principalmente importantes no processo de parto, enquanto os receptores de ocitocina no endométrio de ovelhas mediam a resposta humoral - a liberação de prostaglandina _F2a.

A concentração de receptores de ocitocina permanece baixa durante toda a gravidez e aumenta repentinamente algumas horas antes do parto, permanece em um nível máximo durante o parto e, em seguida, diminui para os níveis pré-parto 1–2 dias após o parto. Uma correlação positiva também foi encontrada entre a concentração de receptores de ocitocina e a atividade uterina medida em unidades de Montevidéu. Assim, a sensibilidade do útero à ocitocina é regulada pela concentração de receptores de ocitocina. Além disso, o útero humano é relativamente insensível à ocitocina no início da gravidez, mas torna-se muito sensível a ela imediatamente antes do parto. Um aumento de 50 a 100 vezes na dose de ocitocina é necessário para induzir contrações uterinas na 7ª semana de gravidez em comparação com a gravidez a termo.

De acordo com as mudanças na sensibilidade do miométrio à ocitocina, a concentração de receptores de ocitocina era baixa no útero não grávido, tendo-se observado um aumento em sua concentração entre 13 e 17 semanas de gestação, seguido por um aumento de 10 vezes entre 28 e 36 semanas de gestação. Imediatamente antes do parto, o nível de receptores de ocitocina aumenta adicionalmente em 40%. Nos estágios iniciais da gestação, há apenas um aumento de 2 vezes em sua concentração e, durante o parto, o número de receptores de ocitocina no miométrio aumenta 10 vezes em comparação com o de mulheres não grávidas.

É importante ressaltar que a concentração de receptores de ocitocina foi significativamente menor nas gestantes nas quais a indução do parto com ocitocina foi ineficaz, bem como nas gestações pós-termo.

Os efeitos colaterais cardiovasculares da ocitocina são mínimos quando administrada por via intravenosa em altas doses. No entanto, a intoxicação hídrica e a encefalopatia ainda ocorrem devido à falha em reconhecer que a ocitocina tem um efeito antidiurético quando administrada em altas doses e que o controle rigoroso da ingestão de líquidos e do equilíbrio eletrolítico é necessário quando usada. A intoxicação hídrica é caracterizada por náuseas, vômitos, anorexia, ganho de peso e letargia. Atualmente, é geralmente aceito que as vias intramuscular, nasal e oral de administração de ocitocina são inaceitáveis durante o trabalho de parto e estão associadas a algum risco de ruptura uterina. O fato de as prostaglandinas aumentarem significativamente a sensibilidade do útero à ocitocina ainda não é totalmente compreendido na prática obstétrica, e casos de ruptura uterina foram observados em mulheres que receberam doses completas de ocitocina após a administração de prostaglandinas para acelerar o amadurecimento e a dilatação cervical.

Um grande número de análogos da ocitocina foi sintetizado e testado em experimentos. Nenhum deles demonstrou vantagens claras sobre a ocitocina na prática clínica.

As contraindicações para a administração de medicamentos uterotônicos são:

• discrepância entre o tamanho do feto e a pélvis da mãe (pelve anatomicamente e clinicamente estreita);
• presença de cicatriz no útero após cirurgias anteriores (cesárea, enucleação de linfonodos miomatosos, metroplastia, etc.);
• fadiga da parturiente;
• posições e apresentações incorretas do feto;
• sofrimento fetal intrauterino;
• placenta prévia completa;
• descolamento de placenta normal e baixa;
• a presença de estenose vaginal, cicatriz após ruptura perineal de terceiro grau cicatrizada e outras alterações cicatriciais no canal de parto mole;
• distopia cervical, atresia e alterações cicatriciais;
• intolerância alérgica a agentes ocitóticos.

A administração de ocitocina deve começar com 0,5-1,0 mUI/min e, se uma avaliação cuidadosa não revelar sinais de hiperestimulação ou risco para o feto, a dose do medicamento pode ser aumentada periodicamente em 0,5 mUI/min, com um intervalo de 20 a 30 minutos. Na maioria das mulheres em trabalho de parto, o efeito é observado com doses de ocitocina não superiores a 8 mUI/min.