Gravidez e fecundação

A maioria dos médicos considera o primeiro dia da sua última menstruação como o início da gravidez. Esse período é chamado de "idade menstrual" e começa aproximadamente duas semanas antes da fertilização. Aqui estão algumas informações básicas sobre fertilização:

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Ovulação

A cada mês, um dos ovários da mulher começa a desenvolver um certo número de óvulos imaturos em um pequeno saco cheio de líquido. Um dos sacos completa a maturação. Esse "folículo dominante" suprime o crescimento dos outros folículos, que param de crescer e se degeneram. O folículo maduro se rompe e libera óvulos do ovário (ovulação). A ovulação geralmente ocorre duas semanas antes da próxima menstruação da mulher.

Desenvolvimento do corpo lúteo

Após a ovulação, o folículo rompido se desenvolve em uma formação chamada corpo lúteo, que secreta dois tipos de hormônios – progesterona e estrogênio. A progesterona ajuda a preparar o endométrio (o revestimento do útero) para a implantação do embrião, engrossando-o.

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Liberação do óvulo

O óvulo é liberado e viaja para a trompa de Falópio, onde permanece até que pelo menos um espermatozoide penetre nele durante a fertilização (óvulo e espermatozoide, veja abaixo). O óvulo pode ser fertilizado em até 24 horas após a ovulação. Em média, a ovulação e a fertilização ocorrem duas semanas após a última menstruação.

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Ciclo menstrual

Se o espermatozoide não fertilizar o óvulo, ele e o corpo lúteo se degeneram; os níveis hormonais elevados também desaparecem. A camada funcional do endométrio é então descamada, levando ao sangramento menstrual. O ciclo se repete.

Fertilização

Se um espermatozoide atinge um óvulo maduro, ele o fertiliza. Quando um espermatozoide atinge um óvulo, ocorre uma alteração na camada proteica do óvulo, que não permite mais a entrada do espermatozoide. Nesse ponto, a informação genética sobre a criança é estabelecida, incluindo seu sexo. A mãe transmite apenas cromossomos X (mãe = XX); se um espermatozoide Y fertilizar o óvulo, a criança será do sexo masculino (XY); se um espermatozoide X fertilizar, a criança será do sexo feminino (XX).

A fertilização não é apenas a soma do material nuclear do óvulo e do espermatozoide – é um conjunto complexo de processos biológicos. O ovócito é circundado por células da granulosa chamadas coroa radiada. Entre a coroa radiada e o ovócito, forma-se a zona pelúcida, que contém receptores específicos para os espermatozoides, impedindo a poliespermia e garantindo o movimento do óvulo fertilizado ao longo da trompa até o útero. A zona pelúcida consiste em glicoproteínas secretadas pelo ovócito em crescimento.

A meiose recomeça durante a ovulação. A retomada da meiose é observada após o pico pré-ovulatório de LH. A meiose no ovócito maduro está associada à perda da membrana nuclear, à montagem bivalente da cromatina e à separação dos cromossomos. A meiose termina com a liberação do corpúsculo polar durante a fertilização. Uma alta concentração de estradiol no fluido folicular é necessária para o processo normal da meiose.

As células germinativas masculinas nos túbulos seminíferos, como resultado da divisão mitótica, formam espermatócitos de primeira ordem, que passam por vários estágios de maturação semelhantes ao óvulo feminino. Como resultado da divisão meiótica, os espermatócitos de segunda ordem são formados, contendo metade do número de cromossomos (23). Os espermatócitos de segunda ordem amadurecem em espermátides e, não mais passando por divisão, transformam-se em espermatozoides. O conjunto de estágios sucessivos de maturação é chamado de ciclo espermatogênico. Em humanos, esse ciclo é concluído em 74 dias e a espermatogônia indiferenciada se transforma em um espermatozoide altamente especializado, capaz de movimento independente e possuindo um conjunto de enzimas necessárias para a penetração no óvulo. A energia para o movimento é fornecida por uma série de fatores, incluindo AMPc, Ca ²⁺, catecolaminas, fator de motilidade proteico, proteína carboximetilase. Os espermatozoides presentes no sêmen fresco são incapazes de fertilização. Eles adquirem essa capacidade ao entrarem no trato genital feminino, onde perdem o antígeno da membrana - ocorre a capacitação. Por sua vez, o óvulo secreta um produto que dissolve as vesículas acrossômicas que recobrem o núcleo cefálico do espermatozoide, onde se encontra o fundo genético de origem paterna. Acredita-se que o processo de fertilização ocorra na região ampular da trompa. O funil da trompa participa ativamente desse processo, unindo-se firmemente à região do ovário com o folículo projetando-se em sua superfície e, por assim dizer, sugando o óvulo. Sob a influência de enzimas secretadas pelo epitélio das trompas de Falópio, o óvulo é liberado das células da coroa radiada. A essência do processo de fertilização consiste na unificação, fusão das células reprodutivas femininas e masculinas, separadas dos organismos da geração parental em uma nova célula - o zigoto, que não é apenas uma célula, mas também um organismo da nova geração.

O espermatozoide introduz no óvulo principalmente seu material nuclear, que se combina com o material nuclear do óvulo formando um único núcleo do zigoto.

O processo de maturação e fertilização do óvulo é proporcionado por processos endócrinos e imunológicos complexos. Devido a questões éticas, esses processos em humanos não foram suficientemente estudados. Nosso conhecimento provém principalmente de experimentos em animais, que têm muito em comum com esses processos em humanos. Graças ao desenvolvimento de novas tecnologias reprodutivas em programas de fertilização in vitro, os estágios do desenvolvimento do embrião humano até o estágio de blastocisto in vitro têm sido estudados. Graças a esses estudos, uma grande quantidade de material foi acumulada sobre o estudo dos mecanismos do desenvolvimento inicial do embrião, seu movimento através da trompa e implantação.

Após a fertilização, o zigoto se move ao longo da trompa, passando por um complexo processo de desenvolvimento. A primeira divisão (o estágio de dois blastômeros) ocorre apenas no segundo dia após a fertilização. À medida que se move ao longo da trompa, o zigoto sofre uma clivagem assíncrona completa, que leva à formação de uma mórula. Nesse momento, o embrião é liberado das membranas vitelínica e transparente e, no estágio de mórula, o embrião entra no útero, representando um complexo frouxo de blastômeros. A passagem pela trompa é um dos momentos críticos da gravidez. Foi estabelecido que a relação entre o hometa/embrião inicial e o epitélio da trompa de Falópio é regulada por uma via autócrina e parácrina, fornecendo ao embrião um ambiente que melhora os processos de fertilização e o desenvolvimento embrionário inicial. Acredita-se que o regulador desses processos seja o hormônio liberador gonadotrópico, produzido tanto pelo embrião pré-implantação quanto pelo epitélio das trompas de Falópio.

O epitélio das trompas de Falópio expressa GnRH e receptores de GnRH como mensageiros de ácido ribonucleico (mRNA) e proteínas. Descobriu-se que essa expressão é dependente do ciclo e aparece principalmente durante a fase lútea do ciclo. Com base nesses dados, um grupo de pesquisadores acredita que o GnRH tubário desempenha um papel significativo na regulação da via autócrina-parácrina na fertilização, no desenvolvimento embrionário inicial e na implantação, uma vez que no epitélio uterino, durante o período de desenvolvimento máximo da "janela de implantação", existem quantidades significativas de receptores de GnRH.

Foi demonstrado que a expressão de GnRH, mRNA e proteínas é observada no embrião e aumenta à medida que a mórula se transforma em blastocisto. Acredita-se que a interação do embrião com o epitélio da trompa e o endométrio seja realizada através do sistema GnRH, que garante o desenvolvimento do embrião e a receptividade do endométrio. E, novamente, muitos pesquisadores enfatizam a necessidade do desenvolvimento sincronizado do embrião e de todos os mecanismos de interação. Se o transporte do embrião puder ser atrasado por algum motivo, o trofoblasto pode mostrar suas propriedades invasivas antes de entrar no útero. Nesse caso, pode ocorrer gravidez tubária. Com o movimento rápido, o embrião entra no útero, onde não há receptividade do endométrio e a implantação pode não ocorrer, ou o embrião fica retido nas partes inferiores do útero, ou seja, em um local menos adequado para o desenvolvimento posterior do óvulo.

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Implantação de óvulos

Dentro de 24 horas após a fertilização, o óvulo começa a se dividir ativamente em células. Ele permanece na trompa de Falópio por cerca de três dias. O zigoto (óvulo fertilizado) continua a se dividir, movendo-se lentamente pela trompa de Falópio até o útero, onde se fixa ao endométrio (implantação). O zigoto se torna primeiro um aglomerado de células, depois uma bola oca de células, ou blastocisto (saco embrionário). Antes da implantação, o blastocisto emerge de sua camada protetora. À medida que o blastocisto se aproxima do endométrio, as trocas hormonais promovem sua fixação. Algumas mulheres apresentam sangramento de escape ou leve sangramento por alguns dias durante a implantação. O endométrio engrossa e o colo do útero é selado com muco.

Ao longo de três semanas, as células do blastocisto se desenvolvem em um aglomerado de células, formando as primeiras células nervosas do bebê. O bebê é chamado de embrião desde o momento da fertilização até a oitava semana de gestação, após o que passa a ser chamado de feto até o nascimento.

O processo de implantação só pode ocorrer se o embrião que entra no útero tiver atingido o estágio de blastocisto. O blastocisto consiste na parte interna das células – o endoderma, a partir do qual o próprio embrião é formado – e na camada externa de células – o trofectoderma – o precursor da placenta. Acredita-se que, no estágio de pré-implantação, o blastocisto expresse o fator de pré-implantação (PIF), o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), bem como mRNA e proteína do VEGF, o que permite ao embrião realizar a angiogênese muito rapidamente para uma placentação bem-sucedida e cria as condições necessárias para seu desenvolvimento posterior.

Para uma implantação bem-sucedida, é necessário que todas as alterações necessárias na diferenciação das células endometriais ocorram no endométrio para o surgimento da "janela de implantação", normalmente observada no 6º ou 7º dia após a ovulação, e que o blastocisto atinja um determinado estágio de maturidade e as proteases sejam ativadas, o que facilitará o avanço do blastocisto para o endométrio. "A receptividade endometrial é o ápice de um complexo de alterações temporais e espaciais no endométrio, reguladas por hormônios esteroides." Os processos de surgimento da "janela de implantação" e de maturação do blastocisto devem ser sincronizados. Se isso não ocorrer, a implantação não ocorrerá ou a gestação será interrompida em seus estágios iniciais.

Antes da implantação, o epitélio da superfície do endométrio é revestido por mucina, que previne a implantação prematura do blastocisto e protege contra infecções, especialmente Muc1 - episialina, que desempenha uma espécie de papel de barreira em vários aspectos da fisiologia do trato reprodutivo feminino. Quando a "janela de implantação" se abre, a quantidade de mucina é destruída pelas proteases produzidas pelo embrião.

A implantação do blastocisto no endométrio inclui duas etapas: etapa 1 - adesão de duas estruturas celulares e etapa 2 - decidualização do estroma endometrial. Uma questão extremamente interessante é como o embrião identifica o local de implantação, que ainda permanece aberto. Do momento em que o blastocisto entra no útero até o início da implantação, passam-se 2 a 3 dias. Supõe-se hipoteticamente que o embrião secreta fatores/moléculas solúveis que, agindo no endométrio, o preparam para a implantação. A adesão desempenha um papel fundamental no processo de implantação, mas esse processo, que permite a união de duas massas celulares diferentes, é extremamente complexo. Um grande número de fatores está envolvido nele. Acredita-se que as integrinas desempenhem um papel fundamental na adesão no momento da implantação. A integrina-01 é especialmente significativa; sua expressão aumenta no momento da implantação. No entanto, as próprias integrinas não possuem atividade enzimática e devem estar associadas a proteínas para gerar um sinal citoplasmático. Uma pesquisa conduzida por um grupo de pesquisadores do Japão mostrou que as pequenas proteínas de ligação ao trifosfato de guanosina RhoA convertem integrinas em integrina ativa, que é capaz de participar da adesão celular.

Além das integrinas, as moléculas de adesão incluem proteínas como trofinina, bustina e tastina.

A trofinina é uma proteína de membrana expressa na superfície do epitélio endometrial no local da implantação e na superfície apical do trofectoderma do blastocisto. A bustina e a tustina são proteínas citoplasmáticas que formam um complexo adesivo ativo em associação com a trofinina. Essas moléculas participam não apenas da implantação, mas também do desenvolvimento posterior da placenta. As moléculas da matriz extracelular, osteocantina e laminina, participam da adesão.

Um papel extremamente importante é dado a vários fatores de crescimento. Os pesquisadores dedicam atenção especial ao papel dos fatores de crescimento semelhantes à insulina e às proteínas que se ligam a eles, especialmente a IGFBP, na implantação. Essas proteínas desempenham um papel não apenas no processo de implantação, mas também na modelagem de reações vasculares e na regulação do crescimento do miométrio. De acordo com Paria et al. (2001), o fator de crescimento epidérmico ligado à heparina (HB-EGF), que é expresso tanto no endométrio quanto no embrião, bem como o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), a proteína morfogênica óssea (BMP), etc., desempenham um papel significativo nos processos de implantação. Após a adesão dos dois sistemas celulares do endométrio e do trofoblasto, inicia-se a fase de invasão do trofoblasto. As células trofoblásticas secretam enzimas proteases que permitem que o trofoblasto se "esprema" entre as células no estroma, lisando a matriz extracelular com a enzima metaloprotease (MMP). O fator de crescimento semelhante à insulina II do trofoblasto é o fator de crescimento mais importante do trofoblasto.

No momento da implantação, todo o endométrio é permeado por células imunocompetentes, um dos componentes mais importantes da interação trofoblasto-endométrio. A relação imunológica entre o embrião e a mãe durante a gestação é semelhante à observada nas reações enxerto-receptor. Acreditava-se que a implantação no útero fosse controlada de forma semelhante, por meio do reconhecimento de aloantígenos fetais expressos pela placenta pelas células T. No entanto, estudos recentes demonstraram que a implantação pode envolver uma nova via de reconhecimento alogênico baseada em células NK em vez de células T. O trofoblasto não expressa antígenos HLAI ou de classe II, mas expressa o antígeno polimórfico HLA-G. Esse antígeno de origem paterna serve como molécula de adesão para os antígenos CD8 de grandes leucócitos granulares, que aumentam em número no endométrio na fase lútea média. Essas células NK com marcadores CD3- CD8+ CD56+ são funcionalmente mais inertes na produção de citocinas associadas a Th1, como TNFcc, IFN-γ, em comparação aos leucócitos granulares deciduais CD8- CD56+. Além disso, o trofoblasto expressa receptores de baixa capacidade de ligação (afinidade) para as citocinas TNFa, IFN-γ e GM-CSF. Como resultado, haverá uma resposta predominante aos antígenos fetais causada pela resposta por Th2, ou seja, haverá produção predominante de citocinas não pró-inflamatórias, mas, ao contrário, regulatórias (il-4, il-10, il-13, etc.). O equilíbrio normal entre Th1 e Th2 promove uma invasão trofoblástica mais bem-sucedida. A produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias limita a invasão trofoblástica e atrasa o desenvolvimento normal da placenta, o que diminui a produção de hormônios e proteínas. Além disso, as citocinas T aumentam a atividade da protrombina quinase e ativam os mecanismos de coagulação, causando trombose e descolamento do trofoblasto.

Além disso, o estado imunossupressor é influenciado por moléculas produzidas pelo feto e pelo âmnio – fetuína e espermina. Essas moléculas suprimem a produção de TNF. A expressão de HU-G nas células trofoblásticas inibe os receptores das células NK e, portanto, também reduz a agressão imunológica contra o trofoblasto invasor.

As células estromais deciduais e as células NK produzem citocinas GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, que são necessárias para o crescimento e desenvolvimento do trofoblasto, proliferação e diferenciação.

Como resultado do crescimento e desenvolvimento do trofoblasto, a produção hormonal aumenta. A progesterona é especialmente importante para as relações imunológicas. A progesterona estimula localmente a produção de proteínas placentárias, especialmente a proteína TJ6, e se liga aos leucócitos deciduais CD56+16+, causando sua apoptose (morte celular natural).

Em resposta ao crescimento do trofoblasto e à invasão das arteríolas espiraladas pelo útero, a mãe produz anticorpos (bloqueadores), que exercem função imunotrófica e bloqueiam a resposta imune local. A placenta torna-se um órgão imunologicamente privilegiado. Em uma gestação com desenvolvimento normal, esse equilíbrio imunológico é estabelecido por volta da 10ª a 12ª semana de gestação.

Gravidez e hormônios

A gonadotrofina coriônica humana (HGH) é um hormônio presente no sangue materno desde o momento da fertilização. É produzida pelas células da placenta. É um hormônio detectado por testes de gravidez, porém, seu nível se torna alto o suficiente para ser detectado apenas 3 a 4 semanas após o primeiro dia da última menstruação.

Os estágios do desenvolvimento da gravidez são chamados de trimestres, ou períodos de 3 meses, devido às mudanças significativas que ocorrem durante cada estágio.