Causas genéticas do aborto espontâneo

Em conexão com o uso de métodos de pesquisa genética, surgiram oportunidades significativas para expandir as ideias sobre a gênese de abortos espontâneos. As perdas de gametas começam no momento da ovulação. De acordo com Weathersbee PS (1980), 10-15% dos óvulos fertilizados não podem ser implantados. Segundo Wilcox et al. (1988), as perdas de gravidez pré-clínicas são de 22%. Esses dados sugerem que a perda pré-clínica é uma espécie de instrumento de seleção natural, assim como perdas esporádicas de gravidez precoce. Numerosos estudos estabeleceram uma alta frequência de anormalidades cromossômicas no feto em abortos espontâneos. Acredita-se que as anormalidades cromossômicas sejam a principal causa dessa patologia.

De acordo com Boue J. et al. (1975), anormalidades cromossômicas foram detectadas em 50-65% dos abortos durante testes citogenéticos. De acordo com French F. e Bierman J. (1972), de 1000 gestações registradas a partir de 5 semanas, 227 terminam em aborto espontâneo até a 28ª semana, e quanto menor o período de gestação, mais frequentes as perdas. Anormalidades cromossômicas foram detectadas em 30,5% dos abortos, com 49,8% apresentando trissomia, mais frequentemente trissomia do cromossomo 16, 23,7% apresentando monossomia do cromossomo X e 17,4% apresentando poliploidia. Acredita-se que a trissomia de outros cromossomos também seja comum, mas eles são letais em estágios muito iniciais do desenvolvimento, mais frequentemente do que os clínicos, e não são incluídos em estudos. O fenótipo dos abortos é altamente variável - de anembrionia ou "saco fetal vazio" à morte fetal intrauterina.

As perdas reprodutivas totais em humanos chegam a aproximadamente 50% do número de concepções, com mutações cromossômicas e genéticas desempenhando um papel dominante na gênese das perdas.

Com um alto nível inicial de formação de embriões com anomalias cromossômicas, ocorre a seleção natural, com o objetivo de eliminar portadores de mutações cromossômicas. Em humanos, mais de 95% das mutações são eliminadas no útero, e apenas uma pequena parcela de embriões e fetos com aberrações cromossômicas sobrevive até o período perinatal.

Vários estudos prospectivos em grandes populações encontraram anormalidades cromossômicas em 1 em cada 200 recém-nascidos. Com um exame mais detalhado, esse número é ainda maior, e apenas um em cada três recém-nascidos apresenta essas anormalidades detectadas durante o exame clínico.

A patologia cromossômica humana depende não apenas da intensidade do processo de mutação, mas também da eficácia da seleção. Com a idade, a seleção enfraquece, portanto, com pais mais velhos, anomalias de desenvolvimento são mais comuns.

Na maioria dos casos, a patologia cromossômica aparece como resultado de uma mutação de novo nas células germinativas de pais com um conjunto cromossômico normal, como resultado de um distúrbio meiótico ou em células da linha germinativa como resultado de um distúrbio mitótico.

O efeito letal de uma mutação que ocorre após a implantação resulta na interrupção do desenvolvimento do embrião, resultando em aborto espontâneo.

Cerca de 30% dos zigotos morrem devido ao efeito letal da mutação. Distúrbios meióticos podem ser causados por diversos fatores que afetam o cariótipo fetal: infecção, radiação, riscos químicos, medicamentos, desequilíbrio hormonal, envelhecimento dos gametas, defeitos nos genes que controlam a meiose e a mitose, etc.

Nas causas cromossômicas de aborto habitual, mais frequentemente do que entre interrupções espontâneas esporádicas, são determinadas tais formas de rearranjos cromossômicos que não surgem de novo, mas são herdadas dos pais, ou seja, podem ser determinadas por distúrbios genéticos.

Em mulheres com aborto espontâneo habitual, anormalidades estruturais significativas do cariótipo ocorrem 10 vezes mais frequentemente do que na população e representam 2,4%.

As anormalidades cromossômicas mais comuns são trissomia, monossomia, triploidia e tetraploidia. Triploidia e tetraploidia (poliploidia) são geralmente causadas pela fertilização por dois ou mais espermatozoides ou por um distúrbio na ejeção de corpúsculos polares durante a meiose. O embrião possui um conjunto haploide adicional de cromossomos (69 XXY, 69 XYY, etc.). A poliploidia é uma patologia grave que, na maioria das vezes, termina na interrupção da gravidez.

Trissomia ou monossomia é uma consequência da não disjunção dos cromossomos durante a gametogênese. Com a monossomia 45 X0, 98% das gestações terminam em aborto espontâneo e apenas 2% terminam em parto, com o desenvolvimento da síndrome de Turner na criança. Essa anomalia é quase sempre letal para o embrião humano, e a sobrevivência está associada ao mosaicismo.

A causa citogenética mais comum de abortos repetidos é a translocação recíproca de segmentos cromossômicos. Portadores de cromossomos aberrantes (heterozigotos para translocação, inversão, mosaico) são fenotipicamente normais, mas apresentam diminuição da capacidade reprodutiva. O tipo mais comum de aberração cromossômica é a translocação – alterações estruturais nos cromossomos, durante as quais um segmento cromossômico é incluído em outro local do mesmo cromossomo ou transferido para outro cromossomo, ou ocorre uma troca de segmentos entre cromossomos homólogos ou não homólogos (translocação balanceada). A frequência de translocação em cônjuges com aborto espontâneo é de 2 a 10%, ou seja, significativamente maior do que na população – 0,2%.

Translocações balanceadas podem ser transmitidas de geração para geração por portadores fenotipicamente normais, contribuindo para a ocorrência de abortos espontâneos, infertilidade ou nascimento de crianças com anomalias de desenvolvimento.

Com dois abortos espontâneos na anamnese, 7% dos casais apresentam alterações cromossômicas e estruturais. A mais comum é a translocação recíproca – quando um segmento de um cromossomo troca de lugar com um segmento de um cromossomo não homólogo. Como resultado da meiose, pode haver um desequilíbrio no número de cromossomos no gameta (duplicação ou deficiência), resultando em um aborto espontâneo ou no nascimento de um feto com anomalias de desenvolvimento. O risco de perda gestacional depende da especificidade do cromossomo, do tamanho do sítio de translocação, do sexo dos pais com a translocação, etc. De acordo com Gardner R. et al. (1996), se tal desequilíbrio estiver presente em um dos pais, a chance de aborto espontâneo em uma gravidez subsequente é de 25 a 50%.

A principal causa do aborto habitual é a translocação recíproca, e seu reconhecimento requer a análise de segmentos cromossômicos. Durante o exame de 819 membros de famílias com abortos habituais, foram identificadas 83 anormalidades cromossômicas, das quais as mais comuns foram translocações robertsonianas (23), translocações recíprocas (27), inversões pericêntricas (3) e cromossomos sexuais em mosaico (10).

Além das translocações, outro tipo de anomalia cromossômica é encontrado em casais: as inversões. A inversão é um rearranjo estrutural intracromossômico, acompanhado por uma reversão de 180° de um cromossomo ou segmento de cromótida. A inversão mais comum é a do 9º cromossomo. Não há um ponto de vista universalmente aceito sobre a importância das inversões na interrupção da gravidez. Alguns pesquisadores consideram essa uma variante normal.

Casais com distúrbios do sistema reprodutivo apresentam distúrbios como "mosaicismo" ou alterações "menores" na morfologia cromossômica, ou mesmo "variantes cromossômicas". Atualmente, eles são unidos pelo conceito de "polimorfismo". Karetnikova N.A. (1980) demonstrou que, em cônjuges com abortos espontâneos habituais, a frequência de variantes cromossômicas é, em média, de 21,7%, ou seja, significativamente maior do que na população em geral. Não é necessário que as anomalias cariotípicas incluam sempre violações graves. A presença de variantes C da heterocromatina, braços curtos dos cromossomos acrocêntricos, constrições secundárias nos cromossomos 1, 9 e 16, regiões satélites do cromossomo S e filamentos satélites h dos cromossomos acrocêntricos e o tamanho do cromossomo Y nos pais contribuem para um risco aumentado de rearranjos cromossômicos, o que aumenta a frequência de distúrbios reprodutivos e anomalias do desenvolvimento.

Não há consenso sobre a importância do polimorfismo cromossômico nas perdas reprodutivas, mas uma análise mais detalhada de indivíduos com "variantes cromossômicas" mostrou que a frequência de aborto espontâneo, natimorto e nascimento de crianças com anomalias do desenvolvimento é muito maior do que na população em geral. Como nossos estudos demonstraram, há um número particularmente grande de cônjuges com "variantes cariotípicas" em abortos espontâneos no início da gestação.

Quando transmitidas por portadores fenotipicamente normais e geneticamente equilibrados, as variantes cromossômicas, com relativa infrequência, mas inevitavelmente, levam à formação de rearranjos cromossômicos na gametogênese, o que resulta em desequilíbrio genético no embrião e aumenta o risco de prole anormal. Variantes cromossômicas menores devem ser consideradas como uma carga cromossômica que pode ser responsável por aborto espontâneo.

Aparentemente, com a decodificação do genoma humano será possível identificar o significado dessas formas menores de distúrbios cariotípicos para os seres humanos.

Caso os cônjuges apresentem histórico de mais de 2 abortos espontâneos, é necessário aconselhamento genético médico, que inclui estudo genealógico com atenção ao histórico familiar de ambos os cônjuges, incluindo nesta análise não apenas os abortos espontâneos, mas também todos os casos de natimortos, retardo de crescimento intrauterino, anomalias congênitas, retardo mental, infertilidade.

Em segundo lugar, são necessários testes citogenéticos dos cônjuges e aconselhamento, o que inclui:

1. Explicação do que foi encontrado nos cônjuges (genealogia + citogenética);
2. Avaliar o grau de risco de abortos espontâneos subsequentes ou de nascimento de uma criança com anormalidades no desenvolvimento;
3. Explicação sobre a necessidade de diagnóstico pré-natal em gestações subsequentes; a possibilidade de doação de óvulo ou espermatozoide caso seja detectada alguma patologia grave nos cônjuges; as chances de não ter um filho nesta família, etc.

Em terceiro lugar, se possível, testes citogenéticos de abortos, todos os casos de natimortos e mortalidade neonatal.

Provavelmente, até que o genoma humano seja totalmente decifrado, é difícil imaginar o que o encurtamento ou o alongamento dos braços cromossômicos causam ao genoma. Mas no processo de meiose, quando os cromossomos divergem e posteriormente no processo de formação do genoma de uma nova pessoa, essas pequenas alterações pouco claras podem desempenhar um papel desfavorável. Não observamos uma porcentagem tão alta de anormalidades cariotípicas, mesmo na forma de uma "variante" da norma, em pacientes com perdas gestacionais tardias.

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