Causas endócrinas do aborto

Mesmo há 20 anos, acreditávamos que a causa mais comum de aborto espontâneo eram distúrbios endócrinos no corpo da mãe, e a causa mais comum era a hipofunção ovariana. Além disso, muitos trabalhos indicavam que se tratava de uma hipofunção específica, uma forma latente de distúrbios hormonais, que só era revelada durante testes de estresse e em conexão com o aumento da carga hormonal durante a gravidez.

Essas conclusões de muitos pesquisadores foram baseadas principalmente em testes de diagnóstico funcional, que mostraram que a maioria das mulheres com perda habitual de gravidez tinha hipofunção ovariana, caracterizada por uma fase lútea incompleta (ILP) e ciclos ovulatórios e anovulatórios alternados.

Acreditava-se que a deficiência de progesterona levava à transformação secretora incompleta do endométrio, o que resultaria em implantação incompleta e, por fim, na interrupção da gravidez. Insuficiência da fase lútea é um termo usado na avaliação morfológica do endométrio no período pós-ovulatório, mais frequentemente no final do ciclo, no 26º dia de um ciclo de 28 dias. Os dados encontrados sobre a discrepância entre as alterações morfológicas e o dia do ciclo permitem que esse diagnóstico seja feito. Dados extremamente interessantes sobre esse problema foram obtidos por alguns grupos de pesquisadores. Foi demonstrado que um erro de 1,81 dias a partir do momento da ovulação leva a um diagnóstico incorreto. É possível estabelecer morfologicamente com precisão o LPI apenas no terceiro dia ou mais após a data exata da ovulação.

Uma biópsia endometrial "lida" por cinco patologistas diferentes produziu cinco interpretações distintas, levando a interpretações distintas desses resultados pelo médico e, de fato, a tratamentos distintos. Além disso, uma reavaliação "cega" de seus dados anteriores pelo mesmo patologista produziu apenas 25% das mesmas interpretações.

Também foi descoberto que em mulheres com função reprodutiva intacta, sem histórico de aborto espontâneo, a biópsia endometrial seriada mostrou 51,4% de FNL em um ciclo e 26,7% no seguinte.

A insuficiência do corpo lúteo não desempenha um papel importante na interrupção da gravidez. Numerosos experimentos e observações clínicas comprovaram que a remoção do corpo lúteo nem sempre leva à interrupção da gravidez. Isso se deve ao fato de que, durante a gravidez, o corpo lúteo não é a única fonte de progesterona. Esta também é produzida nas glândulas suprarrenais, no córion e, posteriormente, na placenta.

Além disso, uma série de estudos sobre a determinação dos níveis de progesterona em mulheres com aborto espontâneo mostrou que o diagnóstico de NLF pelos níveis de progesterona não é melhor do que pela avaliação morfológica do endométrio.

No entanto, mesmo que o mecanismo de formação do LNF não esteja relacionado aos níveis de progesterona nessa categoria de pacientes, o mecanismo de interrupção da gravidez está associado às alterações que ocorrem no endométrio em decorrência da interrupção dos processos de transformação secretora causada pela produção insuficiente ou resposta inadequada do órgão-alvo à progesterona. No endométrio, há subdesenvolvimento de glândulas, estroma e vasos, acúmulo insuficiente de glicogênio, proteínas e fatores de crescimento, além de uma quantidade excessiva de citocinas pró-inflamatórias, o que leva ao desenvolvimento inadequado do óvulo e, consequentemente, à ocorrência de aborto espontâneo.

Na maioria das mulheres com aborto espontâneo habitual, o nível de progesterona na segunda fase do ciclo estava dentro da faixa normal e, de acordo com os testes diagnósticos funcionais, havia NLF pronunciado.

O desenvolvimento da FNL sugere várias vias ou fatores envolvidos no processo patológico: diminuição do hormônio liberador de gonadotrofina, diminuição do hormônio folículo-estimulante, níveis inadequados do hormônio luteinizante, esteroidogênese inadequada ou distúrbios do aparelho receptor do endométrio. É difícil imaginar que uma mulher com ciclo regular e gravidez tranquila, com níveis normais (na maioria dos casos) de progesterona, tenha distúrbios tão graves no sistema de regulação do ciclo menstrual. Muito provavelmente, o problema está no endométrio, na lesão de seu aparelho receptor. Em caso de distúrbio do elo reprodutivo do órgão-alvo, a resposta do corpo ao nível normal do hormônio é insuficiente e, clinicamente (de acordo com testes de diagnóstico funcional), podem ser observadas manifestações de hipofunção.

Nossos estudos com pacientes com manifestações clínicas de hipofunção e hipoplasia uterina mostraram que, em algumas mulheres, o nível de hormônios esteroides no sangue durante a dinâmica do ciclo menstrual estava dentro da faixa normal. Isso nos permitiu estabelecer a presença de um ciclo menstrual bifásico. O conteúdo de estradiol no plasma também estava normal. No entanto, foi observada uma discrepância entre o nível de estradiol e os valores do índice cariopicnótico, o que levou à suposição de uma resposta inadequada à ação do hormônio. A produção de progesterona também correspondeu aos valores normais, ou seja, o conteúdo de progesterona na segunda fase do ciclo indicou atividade esteroidogênica completa do corpo lúteo - 31,8-79,5 nmol/l. Ao estudar o estado funcional do endométrio nessas pacientes, verificou-se que o conteúdo de estradiol total no citosol e nos núcleos das células estava significativamente reduzido em relação ao seu conteúdo normal no plasma, e o número de receptores citoplasmáticos e nucleares estava significativamente reduzido. Ao examinar mulheres com aborto espontâneo habitual no final da gravidez, verificou-se que na fase proliferativa do ciclo, as alterações na recepção dos hormônios sexuais são insignificantes em comparação com aquelas em mulheres praticamente saudáveis.

As alterações consistem em um aumento de 2 vezes no conteúdo de receptores nucleares de estrogênio (p < 0,05) e um aumento de 3 vezes nos receptores nucleares de progesterona (p < 0,05). No entanto, diferenças significativas na recepção de hormônios sexuais entre mulheres saudáveis e mulheres com aborto espontâneo tardio habitual foram reveladas na fase secretora do ciclo. O nível de receptores de estrogênio citoplasmáticos, nucleares e totais aumentou. O conteúdo de receptores nucleares aumentou em uma extensão significativamente maior do que o de receptores citoplasmáticos (p < 0,05). As maiores alterações na fase secretora do ciclo em mulheres com aborto espontâneo foram observadas no conteúdo de receptores nucleares de progesterona, que aumentou 3 vezes. Os níveis de receptores citoplasmáticos e totais de progesterona aumentaram insignificantemente. As alterações no conteúdo de receptores de ambos os hormônios sexuais foram acompanhadas por um aumento na proporção de receptores do RE/RP em favor dos receptores de estrogênio em comparação com esses dados no grupo controle. Nesse sentido, o NLF foi determinado clinicamente.

Assim, em várias pacientes com aborto espontâneo, com produção suficiente de hormônios sexuais, pode persistir o retardo morfológico e a inferioridade de um dos elos mais importantes do sistema reprodutivo – o endométrio uterino. Para o efeito biológico dos hormônios nos tecidos, não apenas o nível de esteroides no corpo é importante, mas também a preservação de todas as vias possíveis para a realização do efeito hormonal.

Em muitas mulheres com aborto espontâneo, a fase lútea defeituosa está associada a outras causas, não à esteroidogênese defeituosa: abortos frequentes com curetagem da mucosa uterina, endometrite crônica, malformações uterinas e infantilismo, e aderências intrauterinas. O tratamento dessas pacientes com progesterona, via de regra, não produz efeito. Portanto, ao diagnosticar a FNL, deve-se adotar uma abordagem diferenciada para o restabelecimento da função reprodutiva. Acredita-se também que distúrbios na ligação do receptor podem ser resultado da expressão prejudicada do gene do receptor de progesterona. Moléculas específicas para o tratamento podem ser obtidas por clonagem.

Atualmente, existem estudos que enfatizam que a diminuição dos níveis hormonais durante a gravidez não se deve ao fato de a mãe ter distúrbios, mas sim ao fato de um óvulo fertilizado inadequadamente não estimular a mãe a produzir hormônios adequadamente. A formação de um óvulo fertilizado inferior pode ser devido à hipersecreção de LH e hipossecreção de FSH na primeira fase do ciclo. O hipoestrogenismo na fase de seleção do folículo dominante leva à diminuição do pico ovulatório de LH e à diminuição do nível de estradiol, à desaceleração da taxa de desenvolvimento do folículo pré-ovulatório, à indução prematura da meiose, à supermaturação intrafolicular e à degeneração do ovócito. A diminuição da produção de estradiol leva à produção inadequada de progesterona e à ausência de transformação secretora adequada do endométrio. Nessas condições, a estimulação da foliculogênese terá um efeito melhor do que a administração pós-ovulatória de progesterona.

Assim, o progresso da biologia molecular e da endocrinologia nos permite afirmar que a FNL não é uma causa frequente de aborto espontâneo, como se acreditava há 10 anos. A FNL pode ser causada por outros distúrbios que não podem ser eliminados apenas com a prescrição de preparações de progesterona durante a gravidez. Numerosos estudos multicêntricos demonstraram a ineficácia dessa abordagem para o tratamento do aborto espontâneo.

O tratamento só pode ser prescrito após um diagnóstico claro e compreensão dos mecanismos de interrupção da gravidez.

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