O hiperandrogenismo como causa de insucesso da gravidez

Entre os distúrbios hormonais que levam ao aborto espontâneo, um lugar de destaque é ocupado pelo hiperandrogenismo – uma condição patológica causada por alterações na secreção e no metabolismo dos andrógenos. De acordo com inúmeros estudos, 46-77% dos distúrbios do ciclo menstrual, 60-74% dos casos de infertilidade endócrina e 21-32% dos abortos espontâneos são causados, em certa medida, pelo hiperandrogenismo. Uma das consequências graves do hiperandrogenismo é a infertilidade endócrina. O aborto espontâneo é caracterizado por formas de hiperandrogenismo "não clássicas" e de "início tardio" apagadas, que são as mais difíceis de identificar a fonte do excesso de andrógenos, avaliar a patogênese, diagnosticar e tratar.

Hiperandrogenismo da gênese adrenal– suas formas "apagadas" são, de acordo com nossos dados, o principal fator de aborto espontâneo em 30% das mulheres com hiperandrogenismo. O córtex adrenal é composto por três zonas: a zona glomerulosa, que produz aldosterona; a zona fasciculada, que produz cortisol; e a zona reticular, que produz andrógenos em maior quantidade e cortisol em menor quantidade. No processo metabólico, o defeito nos sistemas enzimáticos causa uma série de distúrbios nas vias de biossíntese hormonal, o que leva ao acúmulo de precursores acima do local do defeito no sistema enzimático. Transmitidos por herança como um traço autossômico recessivo, esses defeitos afetam diversas enzimas e causam deficiências de gravidade variável, o que determina a gravidade variável das manifestações clínicas.

Os principais andrógenos produzidos pelas glândulas suprarrenais são DHEA, DHEA-S e androstenediona. São andrógenos fracos, mas nos tecidos corporais, especialmente na gordura, são convertidos em andrógenos mais ativos – testosterona e di-hidrotestosterona, etc.

Se o papel do ACTH na síntese de cortisol e mineralocorticoides for claramente comprovado, então, para a síntese de andrógenos, alguns outros fatores estimulantes além do ACTH são necessários.

A administração de dexametasona, que suprime completamente a produção de cortisol, não é capaz de reduzir os níveis de andrógenos para menos de 20%. No entanto, a secreção de andrógenos é suprimida pela dexametasona mais rapidamente do que a do cortisol e é restaurada mais rapidamente, mesmo que seus níveis não sejam completamente reduzidos. Verificou-se que a prolactina está envolvida na síntese de andrógenos, mas não o cortisol e a androstenediona.

O fator de crescimento semelhante à insulina parece estimular seus níveis plasmáticos. Hormônios esteroides circulantes são encontrados no plasma ligados a proteínas – globulina ligadora de corticosterona (CBG ou transcortina), globulina ligadora de testosterona (TeBg) e albumina. Hormônios livres estão presentes em pequenas quantidades.

Formas latentes não clássicas da síndrome adrenogenital começam a se manifestar na idade adulta e se assemelham à síndrome dos ovários policísticos, mas essas condições devem ser diferenciadas, pois as táticas de tratamento são diferentes.

Os andrógenos são excretados na urina como metabólitos, que são agrupados em 17-cetosteroides. O nível desses metabólitos pode ser usado para avaliar o grau de hiperandrogenismo, mas não sua origem.

A fonte adrenal de andrógenos é indicada por níveis elevados de 17a-hidroxiprogesterona e sulfato de desidroepiandrosterona no sangue. Ao diagnosticar esse distúrbio, que ocorre de forma latente, são necessários testes funcionais. Se o nível de 17a-hidroxiprogesterona estiver acima de 500 ng/dL, nenhum teste adicional é realizado e o diagnóstico é claro.

Se o nível de 17-ONP for superior a 200 ng/dl, mas inferior a 500 ng/dl, realiza-se um teste de ACTH (0,25 ml de ACTH (Synacthen-depot) por via intravenosa, após uma hora - controle). Se o nível de 17-a-hidroxiprogesterona aumentar em mais de 1000 ng/dl e, segundo alguns dados, em 236-392%, pode-se estabelecer o diagnóstico da forma não clássica da síndrome adrenogenital.

A síndrome adrenogenital é uma doença autossômica recessiva herdada através dos genes da 21-hidroxilase, localizados no braço curto do cromossomo 6, na zona HLA (complexo principal de histocompatibilidade). Atualmente, o gene da 21-hidroxilase é designado pelo termo CYP21 e seu homógeno é o pseudogene CYP21P.

A estreita relação entre os genes da 21-hidroxilase e o sistema HLA (B14.B35) permite identificar possíveis portadores de genes ativos para esta patologia em famílias de risco.

Sugere-se que o locus das variantes alélicas da deficiência da 21-hidroxilase determina diferentes graus de deficiência, o que leva a formas fenotipicamente diferentes (clássica, latente ou latente) desta doença.

Quando a 11 beta-hidroxilase está prejudicada, enzima responsável pela conversão de 11-desoxicortisol em cortisol e desoxicorticosterona em corticosterona, a produção de cortisol diminui e o nível de ACTH aumenta em compensação, e a produção de desoxicortisol e desoxicorticosterona, DHEA e androstenediona aumenta.

A doença pode se manifestar na idade fértil, com suas manifestações apagadas, e é caracterizada por hirsutismo e distúrbios menstruais. Na forma clássica, a doença se caracteriza por um início muito precoce, às vezes já no momento do nascimento (forma perdedora de sal da síndrome adrenogenital), virilização pronunciada, hipertensão e é frequentemente acompanhada de miopatia e retinopatia. O gene da 11-hidroxilase está localizado no braço longo do cromossomo 8, e nenhuma conexão com o sistema HLA foi identificada.

Todos os pacientes apresentaram níveis plasmáticos elevados de andrógenos e desoxicortisol, especialmente após estimulação com ACTH.

A deficiência da 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase é bastante rara, mas esta enzima está envolvida no metabolismo das glândulas suprarrenais e dos ovários e é responsável pela síntese de progesterona a partir da pregnenolona. Em caso de deficiência desta enzima, a produção de cortisol é interrompida e o excesso de pregnenolona é convertido em desidroepiandrosterona.

Com um defeito parcial desse sistema, mulheres adultas podem ter hirsutismo leve (DHEA e DHEA-S são andrógenos fracos), mas há distúrbios do ciclo menstrual que lembram aqueles da síndrome dos ovários policísticos.

Esta forma de síndrome adrenogenital é observada principalmente em tumores da glândula adrenal. Na maioria das vezes, o tumor afeta apenas uma glândula adrenal, de modo que a produção de cortisol e ACTH é mantida em equilíbrio.

Em caso de desenvolvimento de hiperplasia da zona reticular do córtex adrenal ou formação de um tumor nela, que leva à atrofia de outras camadas da glândula adrenal, a síndrome adrenogenital pode ser combinada com a doença de Addison - insuficiência primária do córtex adrenal. Com a hiperplasia das zonas reticular e fascicular, desenvolvem-se a síndrome adrenogenital e a síndrome de Cushing.

Entretanto, doenças tão graves não são típicas de aborto espontâneo.

O mecanismo de interrupção da gravidez nas formas latentes da síndrome adrenogenital é causado pela interrupção dos processos do metabolismo hormonal, pela presença de anovulação e por uma segunda fase incompleta do ciclo menstrual, que serve como manifestação clínica da forma latente da síndrome adrenogenital. Na forma clássica da doença, observam-se amenorreia e infertilidade.

Em pacientes com aborto espontâneo habitual e hiperandrogenismo adrenal, foram observados níveis elevados de 17-OP, 17KS e DHEA, indicando esteroidogênese prejudicada, semelhante à síndrome adrenogenital de início tardio com deficiência de 21-hidroxilase. Após o teste com dexametasona, foi revelada uma redução significativa (de 80,9%, 92%, 75,8% e 90%, respectivamente) nos níveis de 17KS, DHEA, 17-OP e cortisol. Um aumento inadequado (de 236% a 392%) na concentração de cortisol, DHEA e 17-OP após o teste com ACTH em mulheres com sinais leves de hiperandrogenismo e níveis hormonais basais ligeiramente alterados revelou formas ocultas de hiperandrogenismo adrenal. 90,5% das pacientes deste grupo apresentavam ciclo menstrual regular de duas fases, hirsutismo leve (número de hirsutismo 9,4±0,6), ou seja, as manifestações clínicas do hiperandrogenismo eram fracamente expressas. 76,2% das pacientes tinham histórico de aborto espontâneo habitual e 23,8% tinham infertilidade secundária.

Hiperandrogenismo de gênese ovariana - síndrome dos ovários policísticos foi detectado apenas em 12,1% das mulheres que se candidataram ao departamento de aborto espontâneo devido a um histórico de interrupção da gravidez após tratamento bem-sucedido de infertilidade.

Devido ao curso complicado da gravidez nesta categoria de pacientes, decidimos nos concentrar nesta forma de hiperandrogenismo, embora suas características sejam infertilidade, menstruação irregular até amenorreia e hirsutismo. A principal fonte de hiperprodução de andrógenos neste grupo de pacientes são os ovários. A desregulação do citocromo p450c17, uma enzima formadora de andrógenos nos ovários e glândulas suprarrenais, aparentemente é o mecanismo patogênico central para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos.

As causas da síndrome dos ovários policísticos permanecem obscuras. Acredita-se que esta doença se inicie com a adrenarca. Durante a adrenarca, a zona reticular do córtex adrenal é estimulada (comparável ao que ocorre durante o estresse), o que leva ao aumento da secreção de andrógenos pelas glândulas suprarrenais e, como consequência, ao aumento da formação de estrogênios na periferia (tecido adiposo, pele). O aumento dos níveis de estrogênio altera a relação LH/FSH, o que estimula os ovários a produzir andrógenos. A base androgênica desta síndrome desloca-se das glândulas suprarrenais para os ovários. A secreção prejudicada de andrógenos pelo córtex adrenal é observada em 50% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos, e esta forma combinada de hiperandrogenismo é mais frequentemente observada em nossa clínica ao examinar mulheres com aborto espontâneo e hiperandrogenismo.

Há evidências da herança da síndrome dos ovários policísticos como uma patologia ligada ao cromossomo X.

Esta síndrome não está associada a distúrbios no sistema hipotálamo-hipófise-ovariano. Como resultado da aromatização do excesso de produção de andrógenos nos tecidos periféricos, o nível de estrogênios, principalmente estrona, aumenta e a relação EVE é perturbada. De acordo com o mecanismo de feedback, o nível de FSH é inibido e, consequentemente, o nível de LH aumenta, o que leva à estimulação adicional de andrógenos. Na presença de altos níveis de andrógenos, a atresia folicular começa muito cedo. A atresia folicular leva a uma diminuição do FSH e a um aumento do LH. Ao mesmo tempo, há um aumento na secreção pulsada de GnRH, causado por uma diminuição na produção de progesterona e dissociação dos efeitos inibitórios opioides-dopaminérgicos. O nível elevado de estrogênios, que não está sujeito a alterações cíclicas, causa um estado autossustentável de anovulação crônica.

Aproximadamente metade das pacientes com hiperandrogenismo ovariano são obesas. Essas pacientes frequentemente apresentam hiperinsulinemia e resistência à insulina, mas isso é mais provavelmente devido à obesidade do que ao hiperandrogenismo. A insulina altera a esteroidogênese independentemente da secreção de gonadotrofinas na síndrome dos ovários policísticos. A insulina e o fator de crescimento semelhante à insulina I estão presentes nas células estromais ovarianas, e um defeito específico (autofosforilação diminuída) na ligação aos receptores de insulina é observado em 50% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Nesse sentido, pacientes com síndrome dos ovários policísticos frequentemente desenvolvem diabetes, e a tolerância à glicose deve ser monitorada durante a gravidez. A normalização do metabolismo de carboidratos pode ser alcançada pela perda de peso, o que também reduz os níveis de andrógenos.

O diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos baseia-se em exames clínicos, hormonais e ultrassonográficos. De acordo com dados de pesquisas, pacientes com síndrome dos ovários policísticos apresentam manifestações mais pronunciadas de androgenização: número de hirsutos 15,2 ± 0,6; índice de massa corporal aumentado (26,3 ± 0,8). Todas as pacientes apresentavam oligomenorreia, anovulação e diminuição significativa da função generativa (histórico de infertilidade primária e, após interrupção da gravidez em 64,7%, infertilidade secundária).

O exame hormonal revelou alta concentração de LH, T e aumento dos níveis de FSH em todas as pacientes. A ultrassonografia revelou ovários aumentados em 78,6%, com um quadro característico: aumento do volume ovariano, hiperplasia estromal, mais de 10 folículos atrésicos, de 5 a 10 mm de tamanho, localizados na periferia, sob uma cápsula espessada.

Hiperandrogenismo misto - este grupo de pacientes é o mais heterogêneo em termos de conteúdo hormonal (bem como parâmetros clínicos). Entre o contingente de mulheres com hiperandrogenismo, este grupo foi o mais numeroso e chegou a 57,9%. Característica para este grupo é um aumento confiável no nível de DHEA (p < 0,001) e hiperprolactinemia moderada (p < 0,001). Comparado com os parâmetros hormonais em mulheres com hiperandrogenismo adrenal, pacientes com a forma mista não tiveram um aumento confiável em 17-OP e o nível de excreção de 17KS foi aumentado apenas em 51,3% das mulheres. Uma característica distintiva em termos de conteúdo hormonal de pacientes com hiperandrogenismo ovariano foi um aumento moderado em LH com valores normais de FSH; em 1/3 das pacientes, o conteúdo de FSH foi reduzido.

O quadro clínico em pacientes com uma forma mista de hiperandrogenismo incluiu sintomas característicos de pacientes com hiperandrogenismo adrenal e ovariano. Em 49,9% das mulheres, o ciclo menstrual foi interrompido (oligomenorreia, amenorreia), e anovulação e infertilidade foram observadas. De acordo com dados ultrassonográficos, 46,1% das pacientes neste grupo apresentaram aumento dos ovários e 69,2% apresentaram alterações microcísticas características da síndrome dos ovários policísticos.

O número de hirsutos (18,3 ± 1,0) e o IMC (26,5 ± 0,7) em pacientes com níveis elevados de 17KS foram significativamente maiores do que em mulheres deste grupo com níveis normais de 17KS. A maioria das pacientes (96%) apresentou alterações no EEG, e 60,6% apresentaram alterações nos craniogramas. Um em cada dois pacientes passou por situações estressantes, lesões e um alto índice infeccioso em suas vidas.

Uso do teste de dexametasona e gonadotrofina coriônica humanapermitiu-nos identificar uma fonte mista de excesso de conteúdo de andrógeno: uma tendência ao aumento do nível de 17KS, um aumento confiável no conteúdo de testosterona e 17-hidroxiprogesterona após estimulação com hCG durante o uso de dexametasona.

Os dados do estudo médico-genético realizado em mulheres com hiperandrogenismo mostraram que 14,3% das mulheres com hiperandrogenismo adrenal e misto apresentavam formas familiares de disfunção reprodutiva e hirsutismo. Em parentes de pacientes com essas formas de hiperandrogenismo, em comparação com os dados populacionais, a incidência de infertilidade foi 4 vezes maior, os abortos espontâneos 10 vezes maiores, os distúrbios do ciclo menstrual 11 vezes maiores e o hirsutismo 14 vezes maior. Em pacientes com a forma ovariana do hiperandrogenismo, a natureza genética da doença foi menos pronunciada. Ao mesmo tempo, 50% das pacientes apresentavam histórico familiar de hirsutismo, distúrbios do ciclo menstrual, abortos espontâneos e malformações congênitas.

Um conjunto de estudos clínicos e hormonais conduzidos em pacientes com diversas formas de hiperandrogenismo que sofreram aborto espontâneo mostrou que essas formas são essencialmente uma manifestação do polimorfismo clínico de uma única patologia, dependendo da duração e profundidade do processo patológico e tendo uma única causa raiz - uma violação das relações hipotálamo-hipófise-adrenal-ovárica em vários estágios do desenvolvimento do corpo feminino. Um papel significativo na gênese desses distúrbios pertence a fatores ambientais (várias doenças, infecções, lesões, estresse psicoemocional, etc.), que são um gatilho na implementação do processo patológico em pacientes com histórico genético agravado. De acordo com os dados obtidos, pacientes com hiperandrogenismo adrenal podem ser atribuídos ao estágio inicial da doença. Isso é evidenciado pelas características do estado clínico e hormonal com sintomas levemente expressos de androgenização, uma alta frequência de pacientes reabilitadas. À medida que os distúrbios no sistema hipotálamo-hipófise-adrenal se aprofundam, os ovários são envolvidos no processo patológico, com o surgimento de distúrbios estruturais e funcionais neles, o que leva à formação de formas mistas mais graves de patologia, que apresentam dificuldades significativas no diagnóstico e tratamento, e dificuldades extremamente grandes no manejo da gravidez neste grupo de pacientes.

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