Causas bacterianas do insucesso da gravidez

Além da infecção viral, a infecção bacteriana e as associações bacteriano-virais desempenham um papel significativo na interrupção da gravidez.

Nos últimos anos, foram publicados estudos que demonstram o papel de distúrbios na microflora normal do trato genital na interrupção prematura da gravidez. Em interrupções esporádicas, a infecção é a principal causa de perda, especialmente no segundo e terceiro trimestres da gravidez. A corioamnionite geralmente resulta de infecção ascendente, mais típica do segundo trimestre da gravidez. A infecção pode afetar diretamente o feto, possivelmente devido à ativação de citocinas pró-inflamatórias com efeito citotóxico. A perda gestacional pode estar associada a hipertermia, níveis elevados de prostaglandina e ruptura prematura da bexiga fetal devido a proteases microbianas.

Quanto ao aborto habitual, o papel da infecção levanta muitas questões controversas e muitos acreditam que a infecção no aborto habitual não desempenha o mesmo papel que no aborto esporádico. No entanto, nos últimos anos, muitos estudos têm demonstrado o importante papel da infecção no aborto habitual.

A vaginose bacteriana é encontrada em quase metade das mulheres com aborto habitual de origem infecciosa.

A infecção por clamídia, segundo muitos pesquisadores, é encontrada em 57,1% e 51,6% das mulheres com aborto espontâneo, respectivamente. Propõe-se a realização de exames de triagem para a presença de clamídia em mulheres que planejam engravidar. Segundo alguns autores, a ação da clamídia é realizada por meio de citocinas inflamatórias. No entanto, a maioria dos pesquisadores acredita que a infecção por clamídia seja mais comum em pacientes com infertilidade do que em pacientes com aborto espontâneo.

Segundo muitos autores, o estreptococo do grupo B está frequentemente associado ao retardo do crescimento fetal e é detectado periodicamente em culturas cervicais em 15 a 40% das gestantes. A infecção pode resultar em ruptura prematura de membranas, parto prematuro, corioamnionite e endometrite bacteriana pós-parto. Doenças em recém-nascidos ocorrem em 1 a 2% das mães infectadas. Recém-nascidos, especialmente prematuros, desenvolvem doenças causadas pelo estreptococo do grupo B – pneumonia, meningite e sepse – que são muito graves.

Segundo a maioria dos pesquisadores, o aborto espontâneo não é caracterizado por uma monoinfecção, mas por uma infecção urogenital combinada, que muitas vezes ocorre de forma subclínica, dificultando sua detecção.

Para esclarecer o papel dos microrganismos oportunistas na gênese do aborto espontâneo, nós, juntamente com o laboratório de microbiologia, realizamos uma ampla gama de identificação de espécies de microrganismos (representantes de espécies oportunistas de saprófitas, patógenos) da microcenose vaginal, colo do útero e endométrio fora da gravidez em três grupos de mulheres: com aborto espontâneo habitual de gênese claramente infecciosa (corioamnionite, endometrite, feto infectado), com gravidez não desenvolvida sem sinais óbvios de infecção e em mulheres férteis saudáveis.

Estudos microbiológicos de raspados de fita endometrial em mulheres de três grupos mostraram que a persistência assintomática de microrganismos no endométrio foi detectada em 67,7% das mulheres com gênese infecciosa de aborto espontâneo, em 20% das mulheres com histórico de gravidez não desenvolvida e não foi detectada no controle. Mais de 20 tipos de microrganismos oportunistas foram detectados no endométrio. Um total de 129 cepas foram isoladas, incluindo anaeróbios obrigatórios, que representaram 61,4% (bacteroides, eubactérias, peptoestreptococos, etc.), microaerófilos - 31,8% (micoplasmas genitais e difteroides prevaleceram) e anaeróbios facultativos - 6,8% (grupo D, estreptococos B, estafilococos epidérmicos). Apenas 7 mulheres tiveram monoculturas, enquanto o restante teve associações de 2 a 6 tipos de microrganismos. A avaliação quantitativa do crescimento microbiano mostrou que a semeadura maciça (103-105 UFC ^/ml ) do endométrio ocorreu apenas em 6 das 50 mulheres com resultados positivos de cultura endometrial. Todas essas mulheres apresentavam associações aeróbicas-anaeróbicas e micoplasmas com predominância de coliformes ou estreptococos do grupo D. Essas pacientes apresentaram a anamnese mais complexa em termos do número de abortos espontâneos. Nas demais mulheres, a quantidade de microflora no endométrio estava dentro da faixa de 102-5x105 ^UFC/ ml de homogeneizado endometrial.

Foi determinada uma clara relação entre a presença de microrganismos no endométrio e alterações morfológicas na estrutura do endométrio. A verificação histológica do diagnóstico de "endometrite crônica" foi realizada quando infiltrados constituídos principalmente por linfócitos, plasmócitos, bem como histócitos e neutrófilos foram detectados no estroma endometrial obtido na fase I do ciclo menstrual, o que é consistente com os dados da literatura. Sinais histológicos de processo inflamatório crônico foram encontrados em 73,1% das mulheres examinadas do grupo principal e em 30,8% das mulheres do grupo comparativo, não sendo detectados nas mulheres do grupo controle.

Ao comparar os resultados do exame histológico e microbiológico paralelo do endométrio obtidos na primeira fase do ciclo menstrual, verificou-se que, nos casos de isolamento de microrganismos do endométrio, sinais histológicos de inflamação foram detectados em 86,7% dos casos. Ao mesmo tempo, com um diagnóstico histológico de endometrite crônica, culturas endometriais estéreis foram encontradas em 31,6% das mulheres. Esses resultados indicam, por um lado, o papel principal de microrganismos oportunistas na persistência do processo inflamatório no endométrio e, por outro lado, nossa detecção incompleta de agentes causadores de endometrite crônica, principalmente, aparentemente, devido à etiologia viral e clamídia, uma vez que aproximadamente 1/3 dos diagnósticos histológicos verificados de endometrite crônica não foram confirmados pelo isolamento do patógeno.

Além disso, constatou-se que, com a persistência de microrganismos no endométrio, 70% das mulheres apresentaram manifestações de disbiose na microcenose vaginal. Ao mesmo tempo, no grupo de mulheres com culturas endometriais estéreis, a composição da microcenose vaginal atendeu aos critérios da norma na esmagadora maioria das pacientes (73,3%).

As manifestações disbióticas na microcenose vaginal consistem em diminuição acentuada da quantidade de lactoflora, predominância de microrganismos como gardnerella, bacteroides, fusobactérias, vibriões, ou seja, neste grupo de mulheres, o componente anaeróbio obrigatório predominou na microflora vaginal, enquanto no grupo de mulheres com culturas endometriais estéreis, o principal componente na microcenose vaginal foram os lactobacilos.

Quanto à microflora do canal cervical, culturas estéreis de secreção foram relativamente raras em ambos os grupos (em 8% e 37,8% das mulheres nos grupos principal e comparativo, mas estatisticamente significativamente menos frequentes no grupo principal de mulheres). Nos casos em que o crescimento de microrganismos é detectado no muco cervical em mulheres do grupo principal, associações de várias espécies bacterianas são significativamente mais comuns. Os principais patógenos de processos purulentos-inflamatórios como Escherichia, Enterococci, micoplasmas genitais e anaeróbios obrigatórios (bacteroides, peptoestreptococos) são encontrados 4 vezes mais frequentemente no canal cervical de mulheres com persistência de microrganismos no endométrio. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia foram encontrados no canal cervical apenas em pacientes com persistência de microrganismos no endométrio.

O desenvolvimento de processos disbióticos na microcenose do trato genital inferior é o principal elo patogênico no mecanismo de infecção ascendente do endométrio, especialmente em pacientes com insuficiência ístmico-cervical. Considerando que a composição da microcenose vaginal é uma condição hormonalmente dependente, a diminuição do nível de resistência à colonização vaginal pode estar associada à insuficiência hormonal, o que ocorreu na maioria das nossas pacientes.

Estudos recentes demonstraram que a imunidade local se altera no contexto da endometrite crônica. Se no endométrio de mulheres saudáveis fora da gravidez, células B, T, NK e macrófagos estão presentes em quantidades insignificantes, na endometrite crônica há uma ativação acentuada das reações inflamatórias celulares e humorais em nível local. Isso se expressa em um aumento na infiltração leucocitária do endométrio, no número de linfócitos T, células NK e macrófagos, e em um aumento acentuado nos títulos de IgM, IgA e IgG. A ativação de reações imunológicas locais pode levar à interrupção da placentação, à invasão e ao desenvolvimento do córion e, por fim, à interrupção da gravidez, se ocorrer no contexto da endometrite crônica.

Persistindo por um longo período, a infecção viral-bacteriana pode levar a uma alteração na estrutura antigênica das células infectadas devido aos antígenos realmente infectados incluídos na estrutura das membranas superficiais e à formação de novos antígenos celulares determinados pelo genoma celular. Nesse caso, desenvolve-se uma resposta imune a autoantígenos heterogeneizados, levando ao surgimento de autoanticorpos, que, por um lado, têm um efeito destrutivo nas células do próprio corpo, mas, por outro, são uma reação protetora que visa manter a homeostase. Reações autoimunes e colonização viral-bacteriana do endométrio estão entre os fatores etiológicos mais comuns que causam o desenvolvimento da forma crônica da síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID).

Em caso de gravidez, reações autoimunes e ativação de infecção podem levar ao desenvolvimento de coagulação intravascular disseminada, ocorrência de microtrombose local na área de placentação com formação de infartos seguidos de descolamento prematuro da placenta.

Assim, a infecção viral-bacteriana mista crônica em pacientes com aborto habitual, persistindo por muito tempo no corpo e permanecendo assintomática, leva à ativação da hemostasia e do sistema imunológico em nível local, que estão diretamente envolvidos nos processos de morte e rejeição do óvulo.

Em condições de endometrite crônica durante o processo gestacional, o sistema imunológico, evolutivamente determinado a reconhecer e eliminar antígenos estranhos, pode causar uma resposta inadequada do corpo da mãe ao desenvolvimento da gravidez.

Estudos recentes demonstraram que, em mais de 60% das mulheres com aborto espontâneo habitual, as células sanguíneas (linfocinas e monócitos), após incubação com células trofoblásticas in vitro, produzem fatores solúveis que têm efeito tóxico nos processos de desenvolvimento do embrião e do trofoblasto. Em mulheres com função reprodutiva intacta e nas quais os abortos espontâneos foram causados por razões genéticas ou anatômicas, esse fenômeno não é detectado. Pesquisas bioquímicas revelaram que as propriedades embriotóxicas pertencem às citocinas produzidas pelas células CD4+ tipo 1 e, em particular, ao interferon.

O sistema interferon foi formado na filogênese simultaneamente com o sistema imunológico, mas difere deste último. Se o sistema imunológico visa manter a constância do ambiente proteico do corpo, sua função é reconhecer e destruir substratos estranhos que penetraram no corpo, incluindo vírus e bactérias, então o interferon protege o corpo da disseminação de informação genética estranha e seu próprio material genético de efeitos destrutivos. Ao contrário do sistema imunológico, o sistema interferon não possui órgãos e células especializados. Ele existe em todas as células, uma vez que cada célula pode ser infectada e deve ter um sistema para reconhecer e eliminar informação genética estranha, incluindo ácidos nucleicos virais.

Dependendo da fonte de produção, os interferões são divididos em

• Tipo I - não imune (inclui alfa-IFN e beta-IFN). Este tipo de interferon é produzido por todas as células nucleares, incluindo as não imunocompetentes;
• Tipo II - imune - y-IFN - sua produção é uma função de células imunocompetentes e é realizada no processo de resposta imune.

Cada tipo de interferon possui seu próprio gene. Os genes do interferon estão localizados nos cromossomos 21 e 5. Normalmente, eles estão em um estado reprimido e a indução é necessária para sua ativação. O IFN secretado como resultado da indução é liberado pelas células no sangue ou no fluido intercelular circundante. Inicialmente, acreditava-se que o principal papel biológico do interferon era sua capacidade de criar um estado de imunidade à infecção viral. Atualmente, foi estabelecido que o efeito dos interferons é muito mais amplo. Eles ativam a imunidade celular aumentando a citotoxicidade de células assassinas naturais, a fagocitose, a apresentação de antígenos e a expressão de antígenos de histocompatibilidade, a ativação de monócitos e macrófagos, etc. O efeito antiviral do interferon está associado à indução da síntese de duas enzimas dentro da célula - a proteína quinase e a 2-5' oligoadenilato sintetase. Essas duas enzimas são responsáveis por induzir e manter um estado de imunidade à infecção viral.

Embora o sistema interferon não impeça a penetração de partículas virais no organismo, ele limita drasticamente sua disseminação. Ao mesmo tempo, os efeitos antiproliferativos e imunomoduladores do interferon podem contribuir significativamente para a implementação do efeito antiviral do interferon. O sistema interferon pode bloquear a proliferação de células infectadas pelo vírus e, simultaneamente, configurar quase todas as ligações do sistema imunológico para eliminar o patógeno. É assim que a interação do sistema imunológico e do sistema interferon se conecta. Nesse caso, o interferon é a primeira linha de defesa contra o vírus, e o sistema imunológico entra em ação um pouco mais tarde. Dependendo da dose de interferon, ele afeta a produção de anticorpos pelas células B. O processo de formação de anticorpos é regulado por células T auxiliares. As células T auxiliares, dependendo dos antígenos do principal complexo de histocompatibilidade expresso nelas, são divididas em dois subtipos: Th1 e Th2. As citocinas, que incluem o y-IFN, suprimem a formação de anticorpos. Todos os tipos de interferons estimulam praticamente todas as funções dos macrófagos e promovem a atividade funcional das células NK, que realizam a lise não específica e dependente de antígeno de células infectadas por vírus.

Durante a gravidez fisiológica, ocorre uma reestruturação complexa do sistema interferon, dependendo da idade gestacional. No primeiro trimestre, vários autores observam a ativação da gênese do interferon com sua subsequente diminuição no segundo e terceiro trimestres. Durante a gravidez, o interferon é produzido não apenas pelas células sanguíneas da mãe, mas também por células e tecidos de origem fetal. De acordo com suas propriedades físicas e biológicas, o interferon trofoblástico pertence ao IFN-α e é determinado no sangue da mãe e do feto. No primeiro trimestre, o trofoblasto produz 5 a 6 vezes mais interferon do que no terceiro trimestre. Sob a influência de vírus, o trofoblasto secreta uma mistura de interferons.

Uma das funções do interferon durante a gravidez é prevenir a disseminação transplacentária da infecção viral. Durante uma infecção viral, os níveis de interferon aumentam tanto no sangue da mãe quanto no do feto.

Outro mecanismo patogênico da atividade antiviral do interferon trofoblástico está associado à sua capacidade de induzir a expressão de antígenos de classe I do complexo principal de histocompatibilidade no trofoblasto. Isso leva ao aumento da atividade das células envolvidas na interação com vírus: células T citotóxicas, macrófagos e células NK e, portanto, à ativação de alterações inflamatórias locais, por meio das quais a disseminação da infecção viral da mãe para o feto é prevenida. No entanto, a ativação excessiva de citocinas inflamatórias, incluindo interferons, por uma alta dose de infecção pode levar ao desenvolvimento de reações imunológicas destinadas a eliminar o patógeno, com interrupção simultânea do desenvolvimento e da função normais do trofoblasto e da placenta.

Recentemente, o interferon-γ tem sido considerado um fator citotóxico em mulheres com aborto espontâneo habitual. Sabe-se que o estado normal do interferon é caracterizado por um baixo teor sérico (> 4 U/ml) e uma capacidade pronunciada de leucócitos e linfócitos de produzir essas proteínas em resposta a indutores. Em condições normais, todos os tipos de interferon são sintetizados em uma certa relação proporcional. A desproporção na produção de diferentes tipos de interferon pode levar ao desenvolvimento de um processo patológico. Infecções virais agudas levam a um aumento acentuado no nível sérico de interferon, enquanto mecanismos antivirais intracelulares dependentes de interferon são ativados simultaneamente. No episódio primário de herpes genital, a taxa de ativação do sistema interferon na defesa antiviral não é alta o suficiente para retardar a disseminação do vírus. Isso, aparentemente, pode ser uma das razões para a cronicidade desta doença.

Em infecções virais recorrentes, observa-se a supressão dos processos de interferonogênese, que se expressa em indicadores de fundo de interferon sérico, em combinação com uma capacidade acentuadamente suprimida de linfócitos e leucócitos de produzir interferon α, β e γ. Esse estado do sistema de interferon é denominado deficiência de interferon.

Na infecção viral crônica mista, o status do IFN é caracterizado por uma ausência praticamente completa da capacidade de produção de y-IFN pelos leucócitos.

Em doenças autoimunes, o estado do sistema imunológico e do interferon é mais frequentemente caracterizado pela presença de correlações inversas: com um nível normal ou mesmo elevado de funcionamento do sistema imunológico, observa-se inibição da gênese do interferon.

Assim, tanto as patologias autoimunes quanto as doenças virais crônicas são caracterizadas por uma profunda supressão da gênese do interferon – estado de deficiência de interferon. A diferença entre elas reside apenas na dinâmica oposta do interferon sérico: nas doenças autoimunes, este último encontra-se elevado, enquanto nas infecções virais mistas crônicas permanece dentro dos valores de base.

O grau de supressão da produção de interferon indica a gravidade do processo crônico e a necessidade de terapia adequada, levando em consideração as alterações identificadas nos parâmetros do status do IFN.

Como mencionado acima, as células T auxiliares são divididas em dois tipos, dependendo dos antígenos expressos do complexo principal de histocompatibilidade, bem como do tipo de citocinas secretadas: Th1 e Th2. As células TM secretam IL-2, TNF-β e IFN-γ, que estimulam os processos de imunidade celular. As células Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-10, que inibem as reações de imunidade celular e promovem a indução da síntese de anticorpos. Durante uma gravidez em desenvolvimento normal, desde os estágios iniciais, as citocinas Th2 – reguladoras – predominam no sangue. Elas são secretadas pelo complexo fetoplacentário ao longo dos três trimestres e são determinadas simultaneamente no tecido decidual e nas células placentárias. As citocinas Th1 (IFN-γ e IL-2) são sintetizadas em quantidades insignificantes em comparação com a quantidade de citocinas no primeiro trimestre e são pouco determinadas no segundo e terceiro trimestres. As citocinas Th1 e Th2 estão em relações antagônicas. Isso explica a presença de altos níveis de Th2 durante a gravidez normal. Acredita-se que as citocinas Th2 bloqueiem as respostas imunes celulares, promovam o desenvolvimento e a invasão do trofoblasto e estimulem a esteoidogênese (progesterona, hCG). A presença simultânea de pequenas quantidades de γ-IFN é necessária para limitar a invasão do trofoblasto.

Em caso de ameaça clínica de aborto espontâneo, o perfil de citocinas muda para a predominância de γ-IFN e IL-2, com um teor mínimo de H-4 e IL-10. A maioria dos T-helpers no endométrio de mulheres com aborto espontâneo habitual pertence ao tipo Th1. Essa variante da resposta às citocinas é acompanhada pela produção de IL-2 e γ-IFN, e essa resposta independe da idade ou do número de gestações anteriores.

As citocinas pró-inflamatórias ativam as propriedades citotóxicas das células NK e a atividade fagocitária dos macrófagos, que são encontrados em quantidades aumentadas no endométrio e no tecido decidual de pacientes com endometrite crônica e podem ter um efeito danoso direto no trofoblasto. As citocinas Th1 são conhecidas por inibir a síntese da gonadotrofina coriônica humana. Em suma, os processos que induzem as citocinas pró-inflamatórias inibem e, em última análise, podem interromper o desenvolvimento da gravidez em seus estágios iniciais, participando assim da patogênese do aborto espontâneo habitual.

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