Causas imunológicas do aborto espontâneo

Durante várias décadas, com o surgimento de novas possibilidades metodológicas em imunologia, o problema das relações imunológicas entre mãe e feto tem recebido a maior atenção. Inúmeras teorias sobre tolerância imunológica durante a gravidez têm sido discutidas na literatura, mas essa questão não foi definitivamente resolvida. Sem nos determos neste aspecto extremamente importante da gravidez, tentaremos resumir os dados da literatura e os nossos próprios sobre os aspectos imunológicos do aborto espontâneo.

Entre os aspectos imunológicos, distingue-se entre autoimune e aloimune.

As reações autoimunes são direcionadas contra os próprios tecidos da mãe, e o feto sofre secundariamente, seja pela reação da mãe aos autoanticorpos, seja pela identidade dos antígenos para os quais a mãe desenvolveu autoanticorpos. Exemplos dessas interações autoimunes são trombocitopenia transitória em recém-nascidos, bócio tóxico difuso, miastenia, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças e condições autoimunes nas quais uma história obstétrica desfavorável precede o desenvolvimento do quadro clínico da doença autoimune em muitos anos. Um exemplo dessa condição autoimune é a síndrome antifosfolipídica, na qual anticorpos contra fosfolipídios (APA) são detectados no sangue, impedindo a coagulação dependente de fosfolipídios sem inibir a atividade de fatores de coagulação específicos. O efeito patogênico do APA está associado ao desenvolvimento de condições tromboembólicas recorrentes.

Um exemplo de efeitos aloimunes pode ser a doença hemolítica do recém-nascido devido à sensibilização Rh ou ABO, ou sensibilização a outros antígenos eritrocitários Kell, Duffy, Pp, etc. Outro exemplo de distúrbios aloimunes é a interrupção da gravidez devido ao fato de a mãe não conseguir produzir anticorpos que protejam o feto de sua agressão imunológica, devido à compatibilidade dos cônjuges de acordo com o sistema HLA.

Existe vasta literatura sobre todas essas questões, mas as posições de alguns autores são refutadas pelos dados de outros pesquisadores. Estudos randomizados sobre a importância de certos aspectos imunológicos do aborto espontâneo e diferentes opções de tratamento são praticamente inexistentes.

Características do estado imunológico em pacientes com aborto espontâneo habitual

Considerando os dados dos exames virológicos e bacteriológicos, parece que tal persistência está associada às peculiaridades do sistema imunológico nesse grupo de pacientes. Há um número extremamente grande de estudos sobre o tema, mas praticamente não há resultados inequívocos.

A avaliação total dos índices absolutos de imunidade celular em mulheres com aborto habitual e infecção viral mista persistente não revelou diferenças significativas entre esses índices e os normativos.

Uma avaliação individual mais detalhada dos indicadores de imunidade celular revelou alterações em quase todas as mulheres. A contagem total de CD3+ correspondeu ao nível normal em apenas 20%, em 50% estava diminuída e em 30% estava aumentada. Quase todas as mulheres apresentaram alterações na contagem de CD4+: em 47,5% estava diminuída e em 50% estava aumentada. Em 57,5% das mulheres, o CD8+ estava diminuído, em 20% estava significativamente aumentado e em 22,5% correspondia aos parâmetros padrão. Como resultado dessas alterações, em 30% das mulheres, o índice imunorregulador (razão CD4+/CD8+) aumentou e atingiu 2,06+0,08, e em 60% diminuiu e atingiu 1,56+0,03, e apenas em 10% das mulheres estava dentro da faixa normal. O conteúdo de células assassinas naturais CD16+ estava dentro da faixa normal em apenas 15% das mulheres, significativamente reduzido em 50% e aumentado em 35%. O número de linfócitos B CD19+ estava reduzido em 45% e aumentado em 42,5% das mulheres com aborto espontâneo habitual.

Assim, ao estudar a ligação celular da imunidade em todas as mulheres com aborto habitual, foram reveladas alterações na ligação celular da imunidade no sentido de uma diminuição em todos os indicadores.

A análise comparativa dos resultados do estudo dos índices relativos das subpopulações de linfócitos revelou alterações mais significativas do que no grupo anterior. Foi revelada uma diminuição estatisticamente significativa no conteúdo de CD3+. As subpopulações imunorreguladoras CD4+.CD8+, seu valor total estava dentro da faixa normal, como no grupo controle. No entanto, ao compará-los entre si, uma diminuição significativa no conteúdo relativo de T-helpers e T-supressores foi observada em mulheres com aborto espontâneo habitual. O índice imunorregulador estava dentro da faixa normal. O conteúdo relativo de natural killers (CD16+) em mulheres com aborto espontâneo habitual foi geralmente maior do que os dados normativos. O conteúdo de linfócitos B estava dentro da faixa normal.

Assim, a análise estrutural da composição da subpopulação de linfócitos do sangue periférico mostrou desvios da norma em mais de 50% das mulheres em direção a uma diminuição no conteúdo de linfócitos T, T-helpers e T-supressores e um aumento no conteúdo de natural killers em quase metade das mulheres do grupo de estudo.

Estudos de imunidade humoral não revelaram diferenças em relação aos parâmetros normativos. As alterações reveladas nos processos imunológicos em nível sistêmico podem, em geral, ser caracterizadas como sinais de imunodeficiência secundária moderada.

Do exposto, fica claro que alterações sistêmicas nas ligações celulares e humorais do sistema imunológico não podem ser consideradas fatores determinantes que influenciam o curso do processo gestacional e seu desfecho. É necessário buscar novos testes mais sensíveis do que os indicadores da composição da subpopulação de linfócitos, que possam se tornar marcadores do estado funcional das células do sistema imunológico. Na regulação da resposta inflamatória, incluindo a crônica, os mediadores das interações intercelulares – citocinas – desempenham um papel central.

Entre as causas imunológicas de aborto espontâneo nos últimos anos, tem se destacado a ativação das células CD19+5+, cuja principal finalidade está associada à produção de autoanticorpos contra hormônios essenciais para o desenvolvimento normal da gravidez: estradiol, progesterona, gonadotrofina coriônica humana.

O nível normal de células CD19 ⁺ 5 ⁺ é de 2 a 10%. Níveis acima de 10% são considerados patológicos. Em caso de ativação patológica de CD19+5+ devido ao aumento do conteúdo de autoanticorpos contra hormônios, as pacientes apresentam deficiência da fase lútea, resposta inadequada à estimulação da ovulação, síndrome do "ovário resistente", "envelhecimento" prematuro dos ovários e menopausa prematura. Além do efeito direto sobre os hormônios listados, a atividade patológica dessas células é acompanhada por reações insuficientes no endométrio e no tecido decidual preparatórios para a implantação. Isso se expressa em inflamação e necrose decidual, interrupção da formação de fibrinoides e deposição excessiva de fibrina. Durante a gravidez, observa-se um aumento lento da gonadotrofina coriônica, danos ao saco vitelínico e hematomas subcoriônicos.

Por mais de 20 anos, estudos foram conduzidos de acordo com o programa da OMS para criar uma vacina contraceptiva aceitável baseada na gonadotrofina coriônica humana. Para criar uma vacina com sucesso, foi necessário resolver os problemas associados à baixa imunogenicidade da molécula de gonadotrofina coriônica humana e à alta reatividade cruzada com as moléculas de LH, TSH e FSH. Atualmente, dois mecanismos de ação da vacina baseada em gonadotrofina coriônica humana foram descritos. Primeiro, a ligação de anticorpos à gonadotrofina coriônica humana interrompe a interação do hormônio com o receptor, o que leva à regressão do corpo lúteo e à expulsão do blastocisto. Segundo, os anticorpos à gonadotrofina coriônica humana são capazes de aumentar a citotoxicidade dependente de anticorpos de linfócitos T direcionados às células trofoblásticas produtoras de gonadotrofina coriônica humana. No entanto, a vacina à gonadotrofina coriônica humana foi considerada ineficaz devido à reação cruzada com hormônios gonadotrópicos, principalmente com LH. Foi feita uma tentativa de criar uma vacina baseada na produção de anticorpos para a subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana, que determina a atividade biológica única e a especificidade imunológica desse hormônio. A eficácia da vacina baseada na gonadotrofina coriônica humana é bastante alta. De acordo com Talwar G. et al. (1994), com um título de anticorpos para gonadotrofina coriônica humana acima de 50 ng/ml, apenas uma gravidez foi observada em 1224 ciclos. A fertilidade foi restaurada com um título de anticorpos abaixo de 35 ng/ml. No entanto, a vacina não encontrou aplicação, uma vez que, para manter um determinado título de anticorpos, a gonadotrofina coriônica humana deve ser administrada de 3 a 5 vezes por ano; o monitoramento quase mensal do título de anticorpos é necessário; Há relatos de desenvolvimento cruzado de hipotireoidismo com o uso prolongado da vacina, devido à reação cruzada da gonadotrofina coriônica humana (TG) e do TSH, e à agressão autoimune contra células que contêm receptores para gonadotrofina coriônica humana (TG) nos ovários e nas trompas de Falópio. Dados sobre a evolução da gravidez após o uso da vacina em experimentos com animais e em mulheres são muito escassos e contraditórios.

Anticorpos para gonadotrofina coriônica humana foram detectados ao usar gonadotrofinas no tratamento da infertilidade e em programas de fertilização in vitro. De acordo com Sokol R. et al. (1980), a resistência à terapia foi estabelecida durante 3 cursos de tratamento com medicamentos contendo gonadotrofina coriônica humana. Neste caso, foram detectados anticorpos que tinham alta afinidade para gonadotrofina coriônica humana, LH, e menor afinidade para FSH. Baunstein G. et al. (1983) detectaram anticorpos com baixa afinidade e alta especificidade para gonadotrofina coriônica humana no soro de mulheres após o uso de gonadotrofina menopausal e gonadotrofina coriônica humana para o tratamento da infertilidade. Foi sugerido que esses anticorpos podem levar a abortos subclínicos, que são mascarados como infertilidade de gênese desconhecida.

De acordo com Pala A. et al. (1988), anticorpos contra gonadotrofina coriônica humana foram detectados por vários meses após um aborto espontâneo. O estudo observou que anticorpos contra gonadotrofina coriônica humana podem interferir na formação do complexo receptor de hCG e bloquear seu efeito biológico. De acordo com Tulppala M. et al. (1992), anticorpos contra gonadotrofina coriônica humana são detectados após abortos, tanto espontâneos quanto artificiais. Os autores observam que esses anticorpos não foram inibidos pela adição de gonadotrofina coriônica humana e que, com a sensibilização artificial com uma vacina, os anticorpos são inativados pela adição de gonadotrofina coriônica humana; eles também acreditam que a presença de anticorpos contra gonadotrofina coriônica humana não leva necessariamente ao aborto espontâneo.

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