Mecanismos subjacentes à formação de cicatrizes quelóides e hipertróficas

A deficiência de quaisquer componentes necessários para a implementação da inflamação fisiológica "protetora" pode prolongar esse processo e levá-lo a um nível "inadequado". Em caso de infecção secundária associada à lesão, em um contexto de imunidade reduzida, endocrinopatias e outros fatores predisponentes, ocorre a cronicidade do processo inflamatório, o que leva à desregeneração do tecido conjuntivo da derme, ao acúmulo desequilibrado de componentes macromoleculares do tecido conjuntivo com a formação de queloides e cicatrizes hipertróficas, que frequentemente se combinam em um grupo de cicatrizes patológicas. Lesões profundas de grande área, especialmente após queimaduras térmicas e químicas, com destruição parcial de anexos cutâneos, estão entre as mais perigosas em termos de aparecimento de cicatrizes patológicas. O processo de reparação nesse tipo de lesão é complicado devido à ausência de fragmentos uniformes da membrana basal com queratinócitos basais. Tais lesões ocorrem em queimaduras de grau IIIa e IIIb: com dermoabrasão cirúrgica profunda, por exemplo, após remoção de tatuagem; com lesões sofridas durante ações militares, em casa, no trabalho. Nesses casos, a epitelização é lenta e, principalmente, devido às células epiteliais preservadas dos restos de folículos pilosos ou glândulas sebáceas e sudoríparas. Além disso, tais lesões levam a uma diminuição da reatividade geral do corpo, da imunidade local e são frequentemente acompanhadas pela adição de uma infecção secundária. A reação inflamatória normal se transforma em uma inflamação alterada prolongada, com aprofundamento do defeito cutâneo, acúmulo de produtos de decomposição e radicais livres na ferida. Processos semelhantes ocorrem na pele com lesões mais profundas do que a camada média da derme, nas quais mesmo os folículos pilosos praticamente não são preservados. Se a lesão tiver uma grande área, for acompanhada por um processo de inflamação prolongada devido à adição de uma infecção secundária e à presença de um grande número de tecidos destruídos, ela sempre cicatriza por segunda intenção. Além disso, tais lesões frequentemente não cicatrizam por conta própria. A autodermoplastia é necessária. A cicatrização de grandes superfícies de feridas é lenta, acompanhada pela formação de granulações e uma reação inflamatória de longo prazo que vai além da inflamação adequada. A hipóxia e a microcirculação prejudicada, resultantes de um processo inflamatório prolongado, levam ao acúmulo de detritos cutâneos e mediadores inflamatórios na ferida. Produtos de degradação tecidual (autoantígenos) atuam como estimuladores biológicos da fibrogênese e levam a um desequilíbrio nesse sistema, com a formação de um grande número de células fibroblásticas, caracterizadas por um metabolismo acelerado. Além disso, pericitos de capilares destruídos são transformados em fibroblastos. O acúmulo de fibroblastos funcionalmente ativos no local do processo patológico determina a natureza de outras alterações no tecido cicatricial. Devido à microcirculação prejudicada,Macrófagos frescos param de entrar no local da inflamação, sintetizando ativamente colagenase – os pré-requisitos para o acúmulo de colágeno são criados. Tudo isso leva ao crescimento desequilibrado e à formação excessiva de componentes macromoleculares do tecido conjuntivo, em particular colágeno fibrilar, fibronectina, ácido hialurônico e glicosaminoglicanos sulfatados, além de um aumento no teor de água ligada. Além disso, a morfologia da fibra de colágeno se altera, resultando na manifestação de reticulação transversa trifuncional da piridinolina, característica do colágeno tipo II do tecido cartilaginoso e do colágeno tipo I do tecido ósseo e tendões. O estresse oxidativo que acompanha a inflamação crônica torna-se um fator desencadeante local adicional, provocando a estimulação da atividade sintética e proliferativa dos fibroblastos com aumento do metabolismo, causando desregeneração do tecido conjuntivo da derme com a formação de queloide.

Assim, todos os fatores acima provocam e sustentam uma reação inflamatória inadequada na ferida; proliferação patológica de tecido conjuntivo com predominância entre os elementos celulares de células jovens, indiferenciadas e funcionalmente ativas, com alto metabolismo, da série de fibroblastos, bem como fibroblastos patológicos gigantes, funcionalmente ativos, com alto nível de síntese de colágeno atípico e fator de crescimento transformador beta. Em cicatrizes hipertróficas e queloides, a formação de colágeno prevalece sobre sua degradação devido à falta de colagenase, resultando no desenvolvimento de fibrose grave. A deficiência de ácido ascórbico, oligoelementos (zinco, cobre, ferro, cobalto, potássio, magnésio) e oxigênio complementa o contexto local desfavorável e sustenta um processo inflamatório de longo prazo, que prejudica a cicatrização da ferida.

Além dos fatores patogênicos mencionados acima, que explicam o mecanismo de formação de cicatrizes patológicas, existem outros ainda insuficientemente estudados, como, por exemplo, os processos autoimunes. Nos últimos anos, utilizando o ensaio imunoenzimático em fase sólida de alta sensibilidade, foram descobertos autoanticorpos naturais contra mediadores inflamatórios e contra vários tipos de colágeno, o que pode indicar a participação de processos autoimunes no rápido crescimento do tecido cicatricial e na formação de cicatrizes patológicas.

Resumindo as causas locais conhecidas do aparecimento de cicatrizes não fisiológicas, devemos também nos deter nas causas gerais.

Causas comuns que levam à formação de queloides.

Disfunção do sistema endócrino. O estado funcional do córtex adrenal é de fundamental importância. Cicatrizes queloides frequentemente ocorrem devido ao estresse. Sabe-se que os corticosteroides são hormônios do estresse, inibindo a atividade mitótica e sintética das células, em particular dos fibroblastos, mas acelerando sua diferenciação, inibindo assim o processo de formação do tecido cicatricial e prolongando a reação inflamatória na ferida. A depleção do córtex adrenal por estresse prolongado leva à deficiência de corticosteroides, hormônio adrenocorticotrófico da hipófise, aumento da fibrogênese e aumento do volume da cicatriz.

Hormônios tireoidianos, mineralocorticoides, andrógenos, hormônio somatotrópico e esteroides anabolizantes estimulam o tecido conjuntivo, aumentam a atividade mitótica e proliferativa de suas células, potencializam a formação de colágeno e a formação de tecido de granulação. O excesso de testosterona livre no sangue, sob a influência da alfa-redutase, é convertido em di-hidrotestosterona, que se liga aos receptores das células epiteliais das glândulas sebáceas e dos fibroblastos dérmicos, causando sua atividade proliferativa, mitótica e sintética. O aumento desses hormônios pode servir como fator predisponente ao crescimento de queloides.

A deficiência de estrogênio contribui para a inflamação crônica devido ao enfraquecimento dos processos reparadores e da formação de colágeno.

Redução da reatividade geral

A redução da imunidade geral e local devido a doenças crônicas e estresse leva à deterioração da função fagocitária de leucócitos e macrófagos e à diminuição da produção de imunoglobulinas. Isso leva ao acúmulo de produtos de decomposição, radicais livres e agentes infecciosos na área lesionada; deterioração da microcirculação e hipóxia, que desempenham um papel importante no desenvolvimento de um processo inflamatório prolongado.

Perturbação das funções reguladoras do sistema nervoso central.

Como resultado, todas as causas comuns que contribuem para a inflamação prolongada levam ao desenvolvimento de processos desfavoráveis na ferida e dão impulso ao aumento do número de células fibroblásticas, ao surgimento de diferentes populações de fibroblastos com aumento do metabolismo, atividade sintética e proliferativa e, consequentemente, ao aumento e prolongamento da fibrogênese.

Bioquímica de queloides e cicatrizes hipertróficas

A massa principal de uma cicatriz queloideana é constituída por fibras de colágeno, que são constituídas por proteínas fibrilares - moléculas de tropocolágeno. Sabe-se que a síntese de colágeno em queloides é aproximadamente 20 vezes maior do que na pele normal e 8 vezes maior do que em cicatrizes hipertróficas. Em cicatrizes queloides jovens, o conteúdo de colágeno tipo III é reduzido; em cicatrizes mais antigas, esse indicador é o mesmo que em cicatrizes hipertróficas. O conteúdo médio de ligações cruzadas de piridina no colágeno queloideano é 2 vezes maior do que no colágeno de cicatriz hipertrófica. Em cicatrizes hipertróficas jovens, o aumento do conteúdo de cadeias beta de colágeno dentro de 7 anos após a lesão se aproxima dos valores da pele normal; em cicatrizes queloides, tal diminuição não é observada.

Cicatrizes queloides contêm 4 vezes mais cálcio do que a pele normal, uma grande quantidade de ácido hialurônico e sulfatos de condroitina, o que é considerado um dos sinais de imaturidade do tecido conjuntivo. Pesquisas recentes demonstraram que cicatrizes queloides e o sangue de pacientes com queloides contêm uma quantidade significativa de fator de transformação do crescimento (TGF-beta), composto por diversas moléculas (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), que ativam a proliferação e a diferenciação celular e estimulam a produção de matriz extracelular.

Como o tecido cicatricial é composto principalmente de fibras de colágeno e a degradação do colágeno é desencadeada por enzimas altamente especializadas chamadas colagenases teciduais, a aparência de uma cicatriz depende em grande parte da atividade da colagenase e da proporção colágeno-colagenase.

A colagenase produzida por fibroblastos e macrófagos decompõe o colágeno, mas os peptídeos resultantes estimulam a síntese de novo colágeno nos fibroblastos. Como resultado, a relação colágeno-colagenase muda em favor do colágeno. Nesse caso, se, como resultado de distúrbios da microcirculação, macrófagos frescos param de entrar no local da inflamação e os antigos perdem a capacidade de secretar colagenase, surge um pré-requisito real para o acúmulo de colágeno. A formação de tecido fibroso nesses casos segue um caminho diferente do que em casos de cicatrizes normais. A atividade de fibroblastos patológicos e funcionalmente ativos leva ao acúmulo excessivo de componentes macromoleculares do tecido conjuntivo, em particular colágeno, fibronectina, ácido hialurônico e glicosaminoglicanos sulfatados. As peculiaridades da microcirculação no tecido cicatricial resultante contribuem para o acúmulo de uma grande quantidade de água associada a essas moléculas, que, em conjunto, dão o quadro clínico de uma cicatriz queloide ou hipertrófica.

Cicatrizes hipertróficas são frequentemente combinadas em um grupo comum com cicatrizes queloides devido ao fato de que ambos os tipos são caracterizados pela formação excessiva de tecido fibroso e surgem como resultado de distúrbios da microcirculação, hipóxia, infecção secundária, diminuição da reatividade imunológica local, o que acaba levando a uma reação inflamatória prolongada e à transição de inflamação fisiológica adequada para inadequada. Alguns pacientes são encontrados com endocrinopatias. O quadro clínico e morfológico desses dois tipos de cicatrizes tem muito em comum, mas também existem diferenças significativas. A bioquímica das cicatrizes hipertróficas e queloides também diferem, em particular, no metabolismo do colágeno, o que nos permite dizer que as cicatrizes hipertróficas ocupam uma posição intermediária na classificação de cicatrizes entre cicatrizes queloides e fisiológicas.