Nova abordagem bloqueia adaptação de células cancerígenas e dobra eficácia da quimioterapia

Em uma abordagem completamente nova para o tratamento do câncer, engenheiros biomédicos da Universidade Northwestern dobraram a eficácia da quimioterapia em um experimento com animais.

Em vez de atacar o câncer diretamente, essa estratégia única impede que as células cancerígenas evoluam e se tornem resistentes aos tratamentos — tornando a doença mais suscetível aos medicamentos existentes. Essa abordagem não apenas erradicou virtualmente a doença em culturas de células, como também melhorou significativamente a eficácia da quimioterapia em modelos murinos de câncer de ovário.

O estudo foi publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

“As células cancerosas são excelentes adaptadoras”, afirma Vadim Backman, da Universidade Northwestern, que liderou o estudo. “Elas podem se adaptar a quase tudo. Primeiro, aprendem a escapar do sistema imunológico. Depois, aprendem a resistir à quimioterapia, à imunoterapia e à radiação. Quando se tornam resistentes a esses tratamentos, vivem mais e adquirem novas mutações. Não queríamos matar as células cancerosas diretamente. Queríamos tirar seu superpoder — sua capacidade inata de se adaptar, mudar e escapar.”

Backman é Professor da Cátedra Sachs Family de Engenharia Biomédica e Medicina na Escola de Engenharia McCormick da Universidade Northwestern, onde dirige o Centro de Genômica Física e Engenharia. Ele também é membro do Centro Integral de Câncer Robert H. Leury, do Instituto de Química dos Processos da Vida e do Instituto Internacional de Nanociência.

A cromatina é a chave para a sobrevivência do câncer

O câncer tem muitas características distintivas, mas uma característica está por trás de todas elas: sua implacável capacidade de sobrevivência. Mesmo quando o sistema imunológico e tratamentos médicos agressivos atacam um tumor, o câncer pode encolher ou diminuir o crescimento, mas raramente desaparece completamente. Embora as mutações genéticas contribuam para a resistência, elas ocorrem muito lentamente para justificar a rápida resposta das células cancerígenas ao estresse.

Em uma série de estudos, a equipe de Backman descobriu um mecanismo fundamental que explica essa capacidade. A complexa organização do material genético, chamada cromatina, determina a capacidade do câncer de se adaptar e sobreviver até mesmo aos medicamentos mais potentes.

A cromatina, um grupo de macromoléculas que inclui DNA, RNA e proteínas, determina quais genes são reprimidos e quais são expressos. Para compactar os dois metros de DNA que compõem o genoma em um espaço de apenas um centésimo de milímetro dentro do núcleo da célula, a cromatina é extremamente compactada.

Ao combinar imagens, modelagem, análise de sistemas e experimentos in vivo, a equipe de Backman descobriu que a arquitetura 3D desse pacote não apenas controla quais genes são ativados e como as células respondem ao estresse, mas também permite que as células codifiquem fisicamente uma "memória" de padrões de transcrição genética na geometria do próprio pacote.

O arranjo tridimensional do genoma atua como um sistema de autoaprendizagem, semelhante a um algoritmo de aprendizado de máquina. À medida que "aprende", esse arranjo é constantemente reorganizado em milhares de domínios nanoscópicos de empacotamento de cromatina. Cada domínio armazena um fragmento da memória transcricional da célula, que determina o funcionamento da célula.

Reprogramação da cromatina para melhorar a quimioterapia

No novo estudo, Backman e seus colegas desenvolveram um modelo computacional que utiliza princípios físicos para analisar como o empacotamento da cromatina afeta a probabilidade de uma célula cancerosa sobreviver à quimioterapia. Ao aplicar o modelo a diferentes tipos de células cancerosas e classes de medicamentos quimioterápicos, a equipe descobriu que ele conseguia prever com precisão a sobrevivência celular — mesmo antes do início do tratamento.

Como o encapsulamento da cromatina é crucial para a sobrevivência das células cancerígenas, os cientistas se perguntaram: o que aconteceria se a arquitetura do encapsulamento fosse alterada? Em vez de criar novos medicamentos, eles avaliaram centenas de medicamentos existentes para encontrar candidatos que pudessem modificar o ambiente físico dentro do núcleo das células e influenciar o encapsulamento da cromatina.

No final, a equipe escolheu o celecoxib, um medicamento anti-inflamatório aprovado pela FDA que já é usado para tratar artrite e doenças cardiovasculares e que, como efeito colateral, altera o empacotamento da cromatina.

Resultados experimentais

Ao combinar celecoxib com quimioterapia padrão, os pesquisadores observaram um aumento significativo no número de células cancerígenas que morreram.

Em modelos murinos de câncer de ovário, uma combinação de paclitaxel (um medicamento quimioterápico comum) e celecoxibe reduziu a taxa de adaptação das células cancerígenas e melhorou a supressão do crescimento tumoral, superando o efeito do paclitaxel sozinho.

"Quando usamos uma dose baixa de quimioterapia, os tumores continuaram a crescer. Mas, quando adicionamos um TPR (regulador da plasticidade transcricional) candidato à quimioterapia, observamos uma inibição do crescimento muito mais significativa. Isso dobrou a eficácia", disse Backman.

Possíveis perspectivas

Essa estratégia poderia permitir que os médicos utilizassem doses menores de quimioterapia, reduzindo os efeitos colaterais graves. Isso melhoraria significativamente o conforto do paciente e sua experiência com o tratamento do câncer.

Backman acredita que a reprogramação da cromatina pode ser fundamental para o tratamento de outras doenças complexas, incluindo doenças cardiovasculares e neurodegenerativas.