A modificação genética impede que os mosquitos espalhem a malária

Os mosquitos matam mais pessoas a cada ano do que qualquer outro animal. Em 2023, esses insetos hematófagos infectaram cerca de 263 milhões de pessoas com malária, causando quase 600.000 mortes, 80% das quais eram crianças.

Os esforços recentes para interromper a transmissão da malária foram paralisados, pois os mosquitos desenvolveram resistência a inseticidas e os parasitas causadores da malária tornaram-se resistentes a medicamentos. Esses contratempos foram agravados pela pandemia de COVID-19, que complicou os esforços atuais de controle da malária.

Agora, pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, da Universidade Johns Hopkins, da UC Berkeley e da Universidade de São Paulo desenvolveram um novo método que bloqueia geneticamente a capacidade dos mosquitos de transmitir malária.

Os biólogos Zhiqian Li e Ethan Beer, da Universidade da Califórnia em San Diego, e Yuemei Dong e George Dimopoulos, da Universidade Johns Hopkins, criaram um sistema de edição genética baseado em CRISPR que altera uma única molécula no corpo de um mosquito — uma mudança pequena, porém eficaz, que interrompe a transmissão do parasita da malária. Os mosquitos geneticamente modificados ainda podem picar pessoas infectadas e contrair o parasita no sangue delas, mas não conseguem mais transmiti-lo a outras pessoas. O novo sistema foi projetado para disseminar geneticamente a característica de resistência à malária até que populações inteiras desses insetos não sejam mais portadoras do parasita.

“Alterar um aminoácido presente em um mosquito por outro que ocorre naturalmente e interfere na infecção pelo parasita da malária — e disseminar essa mutação benéfica por toda a população de mosquitos — é um verdadeiro avanço”, disse Bier, professor do departamento de biologia celular e do desenvolvimento da Faculdade de Ciências Biológicas da Universidade da Califórnia em San Diego. “É difícil acreditar que uma mudança tão pequena possa ter um efeito tão drástico.”

O novo sistema utiliza o CRISPR-Cas9 como uma "tesoura genética" e guia o RNA para fazer um corte em uma região precisa do genoma do mosquito. Em seguida, ele substitui um aminoácido indesejado que facilita a transmissão da malária por um benéfico que interfere no processo.

O sistema tem como alvo um gene que codifica uma proteína conhecida como FREP1. Essa proteína ajuda os mosquitos a se desenvolverem e a se alimentarem de sangue quando picam. O novo sistema substitui o aminoácido L224 no FREP1 por um alelo diferente, o Q224. Os parasitas usam o L224 para chegar às glândulas salivares do inseto, onde se preparam para infectar um novo hospedeiro.

Dimopoulos, professor do Departamento de Microbiologia Molecular e Imunologia e membro do Instituto de Pesquisa da Malária da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg, e seu laboratório testaram cepas do mosquito Anopheles stephensi, o principal vetor da malária na Ásia. Eles descobriram que a substituição do L224 pelo Q224 bloqueou efetivamente a entrada de dois tipos diferentes de parasitas da malária nas glândulas salivares, prevenindo assim a infecção.

“A beleza dessa abordagem é que usamos um alelo natural de um gene de mosquito. Com uma mudança precisa, o transformamos em um escudo poderoso que bloqueia múltiplas espécies de parasitas da malária — provavelmente em diferentes populações e espécies de mosquitos. Isso abre caminho para estratégias de controle de doenças adaptáveis e práticas no mundo real”,
disse George Dimopoulos.

Em testes subsequentes, os pesquisadores descobriram que, embora a alteração genética impedisse o parasita de infectar o corpo, o crescimento e a reprodução dos mosquitos não foram afetados. Os mosquitos com a nova versão do Q224 eram tão viáveis quanto os mosquitos com o aminoácido L224 original — uma conquista importante, visto que a proteína FREP1 desempenha um papel fundamental na biologia do mosquito, independentemente de sua função na transmissão da malária.

Semelhante ao sistema de "geração genética", os pesquisadores desenvolveram um método que permite que a prole do mosquito herde o alelo Q224 e o espalhe pela população, interrompendo assim a transmissão dos parasitas da malária. Este novo sistema de "geração alélica" segue um sistema semelhante desenvolvido recentemente no laboratório de Beer, que reverte geneticamente a resistência a inseticidas em pragas agrícolas.

“No estudo anterior, criamos um mecanismo de autoextermínio que reverte uma população de moscas-das-frutas de resistente a inseticidas para suscetível. Então, esse elemento do cassete genético simplesmente desaparece, deixando apenas uma população 'selvagem'”, explicou Bier. “Um sistema fantasma semelhante poderia converter populações de mosquitos para que carregassem a variante FREP1Q resistente ao parasita.”

Embora os pesquisadores tenham demonstrado que a substituição de L224 por Q224 é eficaz, eles ainda não compreendem completamente por que essa mudança funciona tão bem. Estudos adicionais estão em andamento para determinar exatamente como o aminoácido Q224 bloqueia a via de entrada do parasita.

“Este avanço é o resultado de um trabalho de equipe impecável e de inovação em todas as instituições científicas”, acrescentou Dimopoulos. “Juntos, usamos as ferramentas genéticas da natureza para transformar os mosquitos em aliados na luta contra a malária.”

O estudo foi publicado na revista Nature.