Síndrome antifosfolipídica e falha na gravidez

A síndrome antifosfolipídica é a causa mais comum de complicações trombofílicas e da perda gestacional habitual associada. Há uma distinção entre síndrome antifosfolipídica primária e secundária – na presença de uma doença autoimune (mais frequentemente lúpus eritematoso sistêmico). Não há grande diferença em todos os parâmetros entre a síndrome antifosfolipídica primária e a secundária; apenas os sintomas de uma doença autoimune se somam à secundária. Existe também a "síndrome antifosfolipídica catastrófica".

A causa da síndrome antifosfolipídica permanece obscura, mas acredita-se que infecções virais desempenhem um papel. A patogênese da síndrome antifosfolipídica está associada a autoanticorpos com especificidade heterogênea, direcionados contra fosfolipídios com carga negativa ou proteínas de ligação a fosfolipídios.

Com base em vários estudos, um grupo de trabalho de especialistas nesta área adotou os seguintes critérios para a síndrome antifosfolipídica em seu último simpósio em setembro de 2000 na França para permitir a comparação de estudos conduzidos em diferentes países.

Critérios para classificação e definição de AFS

Critérios clínicos

Trombose vascular - um ou mais episódios clínicos de trombose arterial ou venosa em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser confirmada por Doppler ou exame histológico, com exceção da trombose de pequenas veias superficiais. Para confirmação histológica, a trombose não deve ser acompanhada de processos inflamatórios na parede vascular.

Durante a gravidez:

• Uma ou mais mortes pouco claras de um feto morfologicamente normal com mais de 10 semanas de gestação, com morfologia normal determinada por ultrassom ou exame direto do feto.
• Um ou mais nascimentos prematuros de neonatos morfologicamente normais antes de 34 semanas de gestação devido à pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, ou insuficiência placentária grave.
• Três ou mais causas pouco claras de abortos espontâneos antes de 10 semanas de gestação na mãe, após exclusão de causas anatômicas, hormonais e genéticas de interrupção.

Critérios laboratoriais:

• Anticorpos anticardiolipina de isotipos IgG e/ou IgM no sangue, em título médio ou alto, 2 ou mais vezes consecutivas quando testados em um intervalo de 6 semanas, testados pelo ensaio imunoenzimático padrão para anticorpos anticardiolipina dependentes de beta2-glicoproteína-1.
• Anticoagulante lúpico presente no plasma em 2 ou mais ocasiões consecutivas, quando testado com intervalo de 6 semanas, conforme determinado de acordo com as diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia, como segue:
  • Prolongamento da coagulação dependente de fosfolipídios em testes de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA); tempo de coagulação de cabra; teste de veneno de cobra; prolongamento do tempo de protrombina, tempo de textarina.
  • Falha na correção do tempo de coagulação em um teste de triagem quando misturado com plasma normal pobre em plaquetas.
  • Encurtamento ou correção do tempo de coagulação prolongado pela adição de excesso de fosfolipídios ao teste de triagem.
  • Exclusão de outras coagulopatias, ou seja, inibidor do fator VIII, heparina, etc.

Os seguintes testes são excluídos dos critérios laboratoriais: baixos níveis de anticorpos anticardiolipina, anticorpos anticardiolipina IgA, anti-beta2-glicoproteína-1, anticorpos para protrombina, anexina ou fosfolipídios neutros, reação de Wasserman falso-positiva.

O grupo de trabalho acredita que esses métodos requerem mais estudos. Quanto à anti-beta2-glicoproteína-1, que a maioria dos pesquisadores acredita desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de trombofilia, esse teste requer padronização laboratorial interna e aprimoramento técnico. Talvez, no futuro, esse teste seja o principal critério no diagnóstico da síndrome antifosfolipídica.

Atualmente, surgiram estudos sobre o papel da IgA e IgG anti-beta2-glicoproteína-1 no desenvolvimento da síndrome antifosfolipídica. Em grupos de mulheres com quadro clínico de síndrome antifosfolipídica na ausência de anticorpos contra cardiolipina e AL, foi detectado um nível elevado desses anticorpos.

De acordo com dados literários, a incidência da síndrome do anticorpo antifosfolipídeo entre pacientes com perdas gestacionais recorrentes é de 27-42%.

A frequência populacional desta condição não foi estudada em nosso país, mas nos EUA é de 5%.

Existem duas classes de anticorpos antifosfolipídios formados sob a influência de estímulos endógenos:

1. Anticorpos antifosfolipídios que prolongam as reações de coagulação dependentes de fosfolipídios in vitro, afetando a ligação dependente de Ca ²⁺ da protrombina e dos fatores Xa, Va durante a montagem do complexo protrombina-ativador (protrombinase) - anticoagulante lúpico (AL);
2. Os anticorpos antifosfolipídeos que são determinados por testes imunológicos baseados na cardiolipina são os anticorpos anticardiolipina (ACA).

Autoanticorpos contra fosfolipídios podem surgir sob a influência de estímulos exógenos e endógenos. Estímulos exógenos estão associados principalmente a antígenos infecciosos e levam à formação de anticorpos transitórios que não causam distúrbios tromboembólicos. Um exemplo desses anticorpos antifosfolipídios exógenos são os anticorpos detectados na reação de Wasserman.

Anticorpos formados sob a influência de estímulos endógenos estão associados à interrupção da hemostasia endotelial. Esses anticorpos antifosfolipídeos causam distúrbios tromboembólicos, frequentemente associados a acidentes vasculares cerebrais, ataques cardíacos em jovens, outras tromboses e tromboembolismos, e ao desenvolvimento da síndrome de Snedon. Uma explicação para esse fenômeno foi obtida nos últimos anos, quando se estabeleceu que, para a ligação de anticorpos presentes nos soros de pacientes com doenças autoimunes, mas não infecciosas, à cardiolipina, é necessária a presença de um componente plasmático (cofator), que foi identificado como beta-glicoproteína-1 (beta1-GP-1). Em um estudo mais detalhado desse fenômeno, cientistas demonstraram que anticorpos para cardiolipina isolados dos soros de pacientes com doenças autoimunes reagiram com cardiolipina apenas na presença de uGP-1, enquanto a ligação de anticorpos à cardiolipina (AKA) sintetizada em pacientes com diversas doenças infecciosas (malária, mononucleose infecciosa, tuberculose, hepatite A e sífilis) não exigiu um cofator no sistema. Além disso, a adição de beta2-GP-1 inibiu, em alguns casos, a interação de soros de pacientes com doenças infecciosas com a cardiolipina. Em uma análise clínica dos resultados obtidos, verificou-se que o desenvolvimento de complicações trombóticas estava associado à síntese de anticorpos dependentes de cofator para a cardiolipina. No entanto, de acordo com outros dados, mesmo em pacientes com síndrome antifosfolipídica, apesar da presença de beta2-GP-1, a capacidade dos anticorpos contra fosfolipídios (APA) de interagir com a cardiolipina é determinada por uma série de outros fatores. Assim, a ligação de anticorpos antifosfolipídios de baixa avidez à cardiolipina depende em maior extensão da presença de um cofator no sistema do que é necessário no caso da presença de anticorpos de alta avidez nos soros dos pacientes. Ao contrário, AE Gharavi (1992) enfatiza que a dependência de cofator é característica de anticorpos de alta avidez. Anteriormente, ao estudar os soros de pacientes com síndrome antifosfolipídica, foi demonstrado que em seu soro sanguíneo, além dos anticorpos antifosfolipídios, há um grande número de várias proteínas de ligação a fosfolipídios que reagem com fosfolipídios aniônicos (apolipoproteínas, lipocortinas, proteína anticoagulante placentária, inibidores de coagulação, proteína C reativa, etc.).

Os dados acima sugerem a existência de pelo menos duas populações de anticorpos de ligação à cardiolipina. Alguns deles (os anticorpos "infecciosos") têm a capacidade de reconhecer diretamente epítopos de fosfolipídios com carga negativa, enquanto outros (os anticorpos "autoimunes") reagem com um epítopo complexo constituído por um fosfolipídio e beta2-GP-1, e possivelmente outras proteínas de ligação a fosfolipídios.

O desenvolvimento de complicações trombóticas está associado à síntese de anticorpos “autoimunes” (dependentes de cofator).

Na prática obstétrica, o anticoagulante lúpico é de grande importância. Acredita-se que a detecção de anticoagulante lúpico no sangue seja uma manifestação qualitativa do efeito de certos níveis de autoanticorpos contra fosfolipídios (cardiolipina, fosfatidiletanol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinasitol, ácido fosfatidílico) no estado de hemostasia.

Uma abordagem extremamente interessante para interpretar os aspectos imunológicos do aborto espontâneo é apresentada nos trabalhos de A. Beer e J. Kwak (1999, 2000). Os autores identificam cinco categorias de distúrbios imunológicos que são a causa de abortos espontâneos habituais, falhas na fertilização in vitro e algumas formas de infertilidade.

1. Categoria I - compatibilidade dos cônjuges segundo o sistema HLA e a associação dos antígenos HLA atualmente conhecidos com a disfunção reprodutiva. A compatibilidade HLA, segundo os autores, leva a uma "camuflagem" ineficaz da placenta e a torna vulnerável ao ataque imunológico da mãe.
2. Categoria II - síndrome antifosfolipídica associada à circulação de anticorpos antifosfolipídeos. A incidência da síndrome antifosfolipídica entre pacientes com aborto espontâneo habitual é de 27 a 42%. A base patogênica para o insucesso gestacional na SAF são as complicações trombóticas que ocorrem no reservatório uteroplacentário. Além disso, a fosfatidilserina e a fosfatidiletanalamina desempenham um papel importante no processo de implantação, atuando como uma "cola molecular". Na presença de anticorpos contra esses fosfolipídios, a diferenciação do citotrofoblasto em sinciciotrofoblasto pode ser interrompida, o que leva à morte da gestação nos estágios iniciais.
3. A categoria III de distúrbios imunológicos inclui anticorpos antinucleares e anti-histona, responsáveis por 22% dos abortos espontâneos da gênese imunológica. Na presença desses anticorpos, pode não haver manifestações de doenças autoimunes, mas alterações inflamatórias são encontradas na placenta.
4. Categoria IV - presença de anticorpos antiespermatozoides. Esta categoria de distúrbios imunológicos ocorre em 10% das pacientes com aborto espontâneo habitual e infertilidade. Anticorpos antiespermatozoides são detectados em mulheres com anticorpos antifosfolipídeos para serina ou etanolamina.
5. A categoria V é a mais grave e inclui 45% das mulheres com insucesso na fertilização in vitro devido a distúrbios de implantação. Esta categoria é dividida em várias seções.

A Seção 1 está associada a um aumento de mais de 12% no conteúdo de células assassinas naturais CD 56 no sangue. Segundo os autores, com um aumento de CD 56+ acima de 18%, o embrião sempre morre. Esse tipo de célula é encontrado tanto no sangue quanto no endométrio. Além da função citotóxica, elas sintetizam citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFa. Como resultado do excesso de citocinas pró-inflamatórias, os processos de implantação são interrompidos, as células trofoblásticas são danificadas, com subsequente desenvolvimento de insuficiência trofoblástica, placenta e morte do embrião/feto (dados semelhantes foram obtidos por outros autores).

A segunda seção da categoria V está associada à ativação de células CD19+5+. Níveis acima de 10% são considerados patológicos. A principal importância dessas células está associada à produção de anticorpos contra hormônios essenciais para o desenvolvimento normal da gravidez: estradiol, progesterona e gonadotrofina coriônica humana (GO). Além disso, podem surgir anticorpos contra hormônios tireoidianos e hormônios do crescimento. Com a ativação patológica de CD19+5+, desenvolvem-se insuficiência da fase lútea, resposta inadequada à estimulação da ovulação, síndrome do "ovário resistente", envelhecimento prematuro dos ovários e menopausa prematura. Além do efeito direto sobre os hormônios listados, com a atividade excessiva dessas células, há deficiência nas reações preparatórias para a implantação no endométrio e miométrio e, posteriormente, no tecido decidual. Isso se expressa em processos inflamatórios e necróticos na decídua, na interrupção da formação de fibrinoides e na deposição excessiva de fibrina.

A Seção 3 está associada a um alto teor de células CD 19+5+, que produzem anticorpos contra neurotransmissores, incluindo serotonina, endorfinas e encefalinas. Esses anticorpos contribuem para a resistência ovariana à estimulação, afetam o desenvolvimento do miométrio e contribuem para a diminuição da circulação sanguínea no útero durante a implantação. Na presença desses anticorpos, as pacientes podem apresentar depressão, fibromialgia, distúrbios do sono e estados de pânico.

Essa abordagem diferenciada permite uma abordagem individualizada para a resolução da questão do papel dos diferentes aspectos imunológicos na gênese da perda gestacional habitual. Infelizmente, essa divisão clara não funciona na prática clínica. Na maioria das vezes, pacientes com síndrome antifosfolipídica podem apresentar anticorpos para hCG e anticorpos antitireoidianos, entre outros.

Nos últimos anos, o problema das relações aloimunes em relação à compatibilidade por antígenos HLA tem sido amplamente discutido. Muitos pesquisadores questionam a existência desse problema, levando em consideração que os antígenos HLA não são expressos no trofoblasto. A pesquisa sobre esse problema surgiu na década de 1970. Vários pesquisadores acreditavam que a sensibilização leucocitária, assim como a sensibilização eritrocitária, é acompanhada por aborto espontâneo. Na gravidez com conflito Rh e ABO, a complicação mais frequente da gravidez é a ameaça de sua interrupção. Mas mesmo sem sensibilização, a ameaça de interrupção é sua complicação mais frequente. Mesmo em caso de dano grave ao feto e sua morte por doença hemolítica, a interrupção da gravidez frequentemente não ocorre espontaneamente. O trabalho que conduzimos ao longo de vários anos mostrou que o aborto espontâneo habitual, como regra, não tem uma conexão etiológica direta com a sensibilização Rh e ABO. Interrupções frequentes, especialmente após 7 a 8 semanas (período em que o fator Rh aparece no feto), podem levar à sensibilização, o que complica o curso da gravidez. Ao lidar com essa gravidez, surgem problemas complexos. Vale a pena examinar e tratar o aborto espontâneo recorrente se a paciente apresentar sensibilização ao fator Rh, já que, ao manter a gravidez nos estágios iniciais, pode-se ter um feto com uma forma edematosa de doença hemolítica em estágios mais avançados.

A literatura dá atenção especial ao papel dos antígenos de histocompatibilidade no aborto espontâneo. A probabilidade de alossensibilização do organismo materno aos antígenos leucocitários fetais é bastante alta, dada sua formação precoce e capacidade de penetrar na placenta. A questão do papel etiológico da sensibilização leucocitária é considerada extremamente controversa. Muitos pesquisadores associam etiologicamente a leucossensibilização ao aborto espontâneo e recomendam terapia imunossupressora.

A análise dos dados mostrou que, em mulheres multíparas saudáveis, a sensibilização antileucocitária é observada com muito mais frequência do que em gestantes com aborto espontâneo habitual (33,6% e 14,9%, respectivamente). Ao mesmo tempo, uma série de características são reveladas: em mulheres que tiveram gestações múltiplas que terminaram em partos normais, a leucossensibilização foi 4 vezes mais frequente do que naquelas cujas gestações foram interrompidas por aborto artificial (33,6% versus 7,2%, respectivamente). A detecção frequente desses anticorpos no sangue de mulheres multíparas saudáveis indicou sua inocuidade para os processos reprodutivos. Por outro lado, um aumento na frequência de ocorrência de anticorpos linfocitotóxicos e leucoaglutinantes no sangue de mulheres saudáveis à medida que o número de gestações normais que terminam em parto aumenta indica uma significância fisiológica, e não patológica, desse tipo de isossensibilização. A produção de anticorpos antileucócitos é um processo natural, uma vez que o feto necessariamente contém antígenos de transplante que são incompatíveis com os da mãe, e eles aparentemente protegem o feto dos efeitos nocivos dos linfócitos imunes da mãe.

De acordo com os dados da pesquisa, ao estudar os índices de imunidade celular em gestantes com aborto espontâneo, não foi possível encontrar diferenças perceptíveis entre elas e mulheres com gravidez fisiológica. O valor da reação de transformação blástica com fitohemaglutinina, a intensidade da reação de transformação blástica em cultura mista de linfócitos e o conteúdo de imunoglobulinas séricas não diferiram estatisticamente. Ao mesmo tempo, em caso de aborto espontâneo, o soro das mulheres estimulou significativamente mais frequentemente a imunidade celular, e o fator de bloqueio sérico foi detectado em gestações sem complicações. Na gravidez fisiológica, 83,3% das mulheres apresentaram sensibilização de linfócitos a antígenos fetais. Em gestantes com aborto espontâneo habitual, a sensibilização celular foi mais fraca e menos comum, e o efeito de bloqueio do soro geralmente estava ausente.

As diferenças reveladas indicam um enfraquecimento das propriedades bloqueadoras do soro de gestantes em caso de ameaça de aborto espontâneo. Aparentemente, as propriedades imunorreguladoras do soro sanguíneo desempenham um papel decisivo no desenvolvimento da gravidez. Com a diminuição das propriedades bloqueadoras do soro, mecanismos que levam à interrupção da gravidez são ativados. Dados semelhantes foram obtidos por diversos pesquisadores.

Essa teoria sobre o papel das propriedades bloqueadoras do soro na manutenção da gravidez não é aceita por muitos pesquisadores. Sua principal justificativa é que existem mulheres com gestações normais que não possuem anticorpos bloqueadores.

Além disso, os métodos para determinação de anticorpos bloqueadores não são padronizados e apresentam baixa sensibilidade, permitindo a obtenção de resultados semelhantes em diferentes laboratórios. A determinação de anticorpos bloqueadores pela reação de cultura mista de linfócitos também apresenta uma série de deficiências:

1. variabilidade de respostas entre diferentes pacientes e até mesmo entre os mesmos pacientes, mas realizados em momentos diferentes;
2. dificuldades em avaliar o grau de supressão em relação à atividade de bloqueio;
3. a sensibilidade do método é desconhecida;
4. não há padronização do método e padrões para avaliação do resultado;
5. Não existe um método único para interpretar dados.

Apesar disso, muitos grupos de pesquisa consideram esse problema entre os fatores imunológicos do aborto espontâneo. Acredita-se que os anticorpos bloqueadores podem atuar de diversas maneiras. Eles podem ser direcionados contra receptores específicos de antígenos nos linfócitos maternos, o que impede sua reação aos antígenos do tecido fetoplacentário; ou podem reagir com antígenos do tecido fetoplacentário e bloquear seu reconhecimento pelos linfócitos maternos. Acredita-se também que os anticorpos bloqueadores sejam anticorpos anti-idiotípicos, direcionados contra lados específicos de antígenos (idiotipos) de outros anticorpos, ou seja, receptores de antígenos na superfície dos linfócitos T podem ser ligados e, portanto, sua ação contra o feto é impedida. Há evidências de que eles podem se ligar a antígenos anti-HLA-DR e a receptores anti-Fc de anticorpos.

Além dos anticorpos bloqueadores, há dados sobre o papel dos anticorpos linfocitotóxicos contra os linfócitos do marido. A maioria dos pesquisadores acredita que eles, assim como os anticorpos bloqueadores, são consequência de uma gravidez normal. Em 20% dos casos, são detectados após a primeira gravidez normal e são encontrados em 64% das mulheres que dão à luz com sucesso e muitas vezes. Em mulheres com aborto espontâneo habitual, são muito menos comuns (de 9 a 23%).

Além disso, existem estudos que indicam que a presença de anticorpos neutrófilos específicos contra antígenos paternos na mãe pode ser acompanhada de neutropenia grave no feto. Os antígenos neutrófilos específicos NA1, NA2, NB1 e NC1 foram primeiramente caracterizados por Lalezari et al. (1960). Outros antígenos neutrófilos, NB2, ND1 e NE1, foram descobertos por Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978) e Claas F. et al. (1979), respectivamente.

Os antígenos N são independentes de outros antígenos presentes na superfície dos neutrófilos, como o HLA f. Os antígenos mais importantes que induzem a produção de anticorpos são os antígenos NA 1 e NB1. A frequência de detecção de anticorpos específicos para neutrófilos varia em diferentes estudos de 0,2% a 20%. Essa diferença se deve ao fato de que os métodos para detectar esses anticorpos só recentemente se tornaram disponíveis e porque a neutropenia grave em neonatos é rara. Na maioria das vezes, essas crianças desenvolvem uma infecção precocemente e progridem muito rapidamente para sepse. Portanto, os autores recomendam que todos os neonatos com neutropenia incerta, especialmente prematuros, devem ter suas mães testadas para anticorpos contra neutrófilos. A presença de anticorpos contra neutrófilos na mãe não causa neutropenia, como os anticorpos Rh, desde que não sejam autoimunes.

Em mulheres com abortos recorrentes, podem ser detectados autoanticorpos contra seus próprios linfócitos — autoanticorpos linfocitotóxicos — que são detectados em 20,5% dos casos em mulheres com abortos recorrentes, enquanto não são detectados em gestações fisiologicamente normais.

A diminuição das propriedades bloqueadoras do soro está associada à compatibilidade dos cônjuges com os antígenos do sistema HLA (antígenos leucocitários humanos). O sistema HLA, ou o antigo nome "complexo principal de histocompatibilidade", é um grupo de genes cujas proteínas servem como marcadores de identidade na superfície de várias células com as quais os linfócitos T interagem por meio de seus próprios receptores na reação imunológica. Eles foram identificados pela primeira vez na reação de rejeição de transplantes. O HLA consiste em um grupo de genes das classes I, II e III localizados no sexto cromossomo. Esse sistema apresenta um polimorfismo enorme e, em apenas um cromossomo, o número de combinações possíveis de seus genes é de ^3x106.

A classe I do HLA inclui os loci HLA-AB e -C - esses genes representam uma família de peptídeos que reagem com células T citotóxicas (CD8+).

A Classe II inclui os loci HUDP, -DQ e DR, que interagem principalmente com células T auxiliares (CD4+). A região dos genes da classe III desempenha um papel importante nos processos inflamatórios e contém alelos dos componentes do complemento C2, C4 e Bf (fator properdina), bem como TNF (fator de necrose tumoral) e diversas isoenzimas. Além disso, descobriu-se recentemente que as moléculas da classe I também interagem com as células NK, prevenindo a lise celular.

Um grande grupo de imunoglobulinas semelhantes aos receptores de células NK são encontrados no cromossomo 19 - esses são os chamados loci não clássicos HLA-E, -F e G. Eles também participam de respostas imunes, e o locus HLA-G do feto é expresso no trofoblasto.

Variantes alélicas de genes têm frequências de ocorrência diferentes. O indicador de frequência alélica é usado como marcador genético para diversas condições patológicas.

Nos últimos anos, as conexões do sistema HLA com diversas doenças têm sido estudadas intensivamente. Foi estabelecido que doenças autoimunes, como artrite e doença de Reiter, são observadas em 95% dos pacientes que possuem o alelo HLA B27, ou seja, quase 20 vezes mais frequentemente do que esse antígeno é encontrado na população.

Em 86,4% dos pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, o HLA DQ4 é determinado. Se o marido tiver HLA DQ 201, a anembrionia ocorrerá em 50% dos casos.

Se os cônjuges tiverem HLA B14, eles devem ser testados para o gene da síndrome adrenogenital; com HLA B18, há uma alta probabilidade de ter um filho com anormalidades no desenvolvimento.

No aborto habitual, observou-se um aumento na frequência de ocorrência de alguns alelos e fenótipos HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, cuja frequência é de 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% e 39,1% versus 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% e 22,7%, respectivamente, em mulheres com gravidez sem complicações.

Além do fenótipo HLA, muitos pesquisadores acreditam que a compatibilidade dos cônjuges por antígenos HLA desempenha um papel muito importante. A ideia principal é que, com a compatibilidade pelo sistema HLA, os anticorpos que desempenham o papel de um fator de bloqueio não se desenvolvem. Com a compatibilidade dos cônjuges por mais de dois antígenos HLA, o risco de aborto espontâneo é de quase 100%.

A compatibilidade dos cônjuges segundo o sistema HLA e sua importância na reprodução são, há muito tempo, objeto de atenção de imunologistas e obstetras. Há uma ampla linha de pesquisa sobre o papel da terapia com linfócitos no tratamento do aborto espontâneo habitual, utilizando linfócitos do pai, do doador ou de ambos. Há muitos defensores dessa terapia.

Ao mesmo tempo, há muitos opositores dessa terapia, que acreditam que a compatibilidade dificilmente desempenha um papel e que a terapia com linfócitos não produz o mesmo efeito obtido pelos proponentes dessa terapia.

Resultados diferentes foram obtidos a partir de abordagens metodologicamente diferentes para resolver este problema: diferentes grupos de pacientes, diferentes quantidades de linfócitos administrados, diferentes períodos gestacionais nos quais a terapia é realizada, etc.

Há outro ponto de vista original na literatura sobre o sistema HLA. Segundo Chiristiansen OB et al. (1996), o efeito da compatibilidade dos antígenos parentais pode ser de origem não imunológica. Em experimentos com embriões de camundongos, os autores demonstraram a existência de um gene recessivo letal intimamente associado ao HLA. Embriões de camundongos homozigotos para certos alelos HLA morrem em diferentes estágios da embriogênese. Humanos também podem ter um complexo HLA semelhante. Se for o caso, a compatibilidade parental para HLA pode ser secundária, refletindo a homozigose do embrião para o gene letal associado ao HLA.

Pesquisas futuras nessa área nos permitirão determinar com mais precisão o lugar do HLA no sistema reprodutivo.

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