Reacções neuro-humorais subjacentes aos processos reparadores nas lesões cutâneas

Sabe-se que a pele é um órgão multifuncional que desempenha funções respiratórias, nutricionais, termorreguladoras, desintoxicantes, excretoras, protetoras de barreira, formadoras de vitaminas e outras. A pele é um órgão de imunogênese e um órgão dos sentidos, devido à presença de um grande número de terminações nervosas, receptores nervosos, células e corpos sensoriais especializados. A pele também contém zonas e pontos biologicamente ativos, devido aos quais se realiza a conexão entre a pele, o sistema nervoso e os órgãos internos. As reações bioquímicas que ocorrem na pele garantem um metabolismo constante, que consiste em processos equilibrados de síntese e degradação (oxidação) de vários substratos, incluindo os específicos, necessários para a manutenção da estrutura e função das células da pele. Nela ocorrem transformações químicas relacionadas aos processos metabólicos de outros órgãos, e também são realizados processos específicos a ela: a formação de queratina, colágeno, elastina, glicosaminoglicanos, melanina, sebo, suor, etc. Através da rede vascular dérmica, o metabolismo da pele está conectado ao metabolismo de todo o corpo.

A atividade funcional dos elementos celulares de qualquer órgão, e da pele em particular, é a base da atividade vital normal do organismo como um todo. A célula se divide e funciona utilizando metabólitos trazidos pelo sangue e produzidos por células vizinhas. Produzindo seus próprios compostos, liberando-os no sangue ou apresentando-os na superfície de sua membrana, a célula se comunica com seu ambiente, organizando interações intercelulares que determinam em grande parte a natureza da proliferação e diferenciação, e também comunica informações sobre si mesma a todas as estruturas reguladoras do organismo. A velocidade e a direção das reações bioquímicas dependem da presença e atividade de enzimas, seus ativadores e inibidores, da quantidade de substratos, do nível de produtos finais e cofatores. Consequentemente, uma mudança na estrutura dessas células leva a certas alterações no órgão e no organismo como um todo, e ao desenvolvimento de uma patologia específica. As reações bioquímicas na pele são organizadas em processos bioquímicos organicamente interligados, conforme determinado pelo contexto regulador sob a influência de uma célula específica, grupo de células, área de tecido ou todo o órgão.

Sabe-se que a regulação neuro-humoral das funções corporais é realizada por meio de moléculas receptoras hidrossolúveis – hormônios, substâncias biologicamente ativas (mediadores, cigocinas, óxido nítrico, micropeptídeos) que são secretadas pelas células do órgão secretor e percebidas pelas células do órgão-alvo. Essas mesmas moléculas reguladoras afetam o crescimento e a regeneração celular.

O contexto regulatório é, em primeiro lugar, a concentração de moléculas reguladoras: mediadores, hormônios, citocinas, cuja produção está sob estrito controle do sistema nervoso central (SNC). E o SNC atua de acordo com as necessidades do organismo, levando em consideração suas capacidades funcionais e, sobretudo, adaptativas. Substâncias biologicamente ativas e hormônios atuam no metabolismo intracelular por meio de um sistema de mediadores secundários e como resultado de impacto direto no aparato genético das células.

Regulação dos processos fibroplásticos

A pele, sendo um órgão superficial, está frequentemente sujeita a lesões. Assim, torna-se claro que o dano à pele causa uma cadeia de reações neuro-humorais gerais e locais no corpo, cujo objetivo é restaurar a homeostase do corpo. O sistema nervoso participa diretamente no desenvolvimento da inflamação da pele em resposta à lesão. A intensidade, a natureza, a duração e o resultado final da reação inflamatória dependem de sua condição, uma vez que as células mesenquimais têm alta sensibilidade aos neuropeptídeos - proteínas heterogêneas que desempenham o papel de neuromoduladores e neuro-hormônios. Eles regulam as interações celulares, por meio das quais podem enfraquecer ou fortalecer a inflamação. As beta-endorfinas e a substância P estão entre os agentes que modificam significativamente as reações do tecido conjuntivo na inflamação aguda. As beta-endorfinas têm um efeito anti-inflamatório e a substância P potencializa a inflamação.

O Papel do Sistema Nervoso. Estresse, Hormônios do Estresse

Qualquer lesão de pele é um estresse para o corpo, que tem manifestações locais e gerais. Dependendo da capacidade adaptativa do corpo, as reações locais e gerais causadas pelo estresse seguirão um ou outro caminho. Foi estabelecido que o estresse causa a liberação de substâncias biologicamente ativas do hipotálamo, da hipófise, das glândulas suprarrenais e do sistema nervoso simpático. Um dos principais hormônios do estresse é o hormônio liberador de corticotropina (hormônio liberador de corticotropina ou CRH). Ele estimula a secreção do hormônio adrenocorticotrófico da hipófise e do cortisol. Além disso, sob sua influência, os hormônios do sistema nervoso simpático são liberados dos gânglios nervosos e das terminações nervosas. Sabe-se que as células da pele possuem receptores em sua superfície para todos os hormônios produzidos no sistema hipotálamo-hipófise-adrenal.

Assim, o CRH potencializa a reação inflamatória da pele, causando degranulação dos mastócitos e liberação de histamina (aparecem coceira, inchaço, eritema).

O ACTH, juntamente com o hormônio estimulante dos melanócitos (MSH), ativa a melanogênese na pele e tem um efeito imunossupressor.

Devido à ação dos glicocorticoides, há diminuição da fibrogênese, da síntese de ácido hialurônico e interrupção da cicatrização de feridas.

Durante o estresse, a concentração de hormônios androgênicos no sangue aumenta. O espasmo dos vasos da pele em áreas com grande número de receptores de testosterona piora a reatividade tecidual local, o que, mesmo com pequenos traumas ou inflamações da pele, pode levar à inflamação crônica e ao aparecimento de queloides. Essas áreas incluem: cintura escapular e região esternal. Em menor grau, a pele do pescoço e do rosto.

As células da pele também produzem diversos hormônios, em particular os queratinócitos e os melanócitos, que secretam CRH. Queratinócitos, melanócitos e células de Langerhans produzem ACTH, MSH, hormônios sexuais, catecolaminas, endorfinas, encefalinas, etc. Sendo liberados no fluido intercelular durante lesões cutâneas, eles têm um efeito não apenas local, mas também geral.

Os hormônios do estresse permitem que a pele reaja rapidamente a uma situação estressante. O estresse de curto prazo leva ao aumento da reatividade imunológica da pele, enquanto o estresse de longo prazo (inflamação crônica) tem o efeito oposto. Uma situação estressante no corpo também ocorre com lesões na pele, dermoabrasão cirúrgica, peeling profundo e mesoterapia. O estresse local causado por lesões na pele é agravado se o corpo já estiver em um estado de estresse crônico. Citocinas, neuropeptídeos e prostaglandinas liberadas na pele durante o estresse local causam uma reação inflamatória na pele, ativação de queratinócitos, melanócitos e fibroblastos.

É necessário lembrar que procedimentos e operações realizados sob estresse crônico e com reatividade reduzida podem causar o aparecimento de erosões persistentes e não cicatrizantes em superfícies de feridas, que podem ser acompanhadas de necrose dos tecidos adjacentes e cicatrizes patológicas. Da mesma forma, o tratamento de cicatrizes fisiológicas com dermoabrasão cirúrgica sob estresse pode prejudicar a cicatrização de superfícies erosivas após o desgaste, com a formação de cicatrizes patológicas.

Além dos mecanismos centrais que causam o aparecimento de hormônios do estresse no sangue e na área de estresse local, existem também fatores locais que desencadeiam uma cadeia de reações adaptativas em resposta ao trauma. Estes incluem radicais livres, ácidos graxos poli-insaturados, micropeptídeos e outras moléculas biologicamente ativas que aparecem em grandes quantidades quando a pele é danificada por fatores mecânicos, radiativos ou químicos.

Sabe-se que a composição dos fosfolipídios das membranas celulares inclui ácidos graxos poli-insaturados, precursores de prostaglandinas e leucotrienos. Quando a membrana celular é destruída, eles se tornam material de construção para a síntese de leucotrienos e prostaglandinas em macrófagos e outras células do sistema imunológico, o que potencializa a reação inflamatória.

Os radicais livres são moléculas agressivas (radical ânion superóxido, radical hidroxila, NO, etc.) que aparecem constantemente na pele ao longo da vida do corpo e também são formados durante processos inflamatórios, reações imunológicas e em situações de trauma. Quando se formam mais radicais livres do que o sistema antioxidante natural consegue neutralizar, ocorre uma condição chamada estresse oxidativo no corpo. Nos estágios iniciais do estresse oxidativo, o principal alvo dos radicais livres são os aminoácidos que contêm grupos facilmente oxidáveis (cisteína, serina, tirosina, glutamato). Com o acúmulo adicional de formas ativas de oxigênio, ocorre a peroxidação lipídica das membranas celulares, a ruptura de sua permeabilidade, danos ao aparato genético e apoptose prematura. Assim, o estresse oxidativo agrava os danos ao tecido cutâneo.

A reorganização do tecido de granulação de um defeito cutâneo e o crescimento da cicatriz são processos complexos que dependem da área, localização e profundidade da lesão; do estado imunológico e endócrino; do grau da reação inflamatória e da infecção que a acompanha; do equilíbrio entre a formação e a degradação do colágeno e de muitos outros fatores, nem todos conhecidos atualmente. Com o enfraquecimento da regulação nervosa, a atividade proliferativa, sintética e funcional das células epidérmicas, leucócitos e células do tecido conjuntivo diminui. Como resultado, as propriedades comunicativas, bactericidas e fagocitárias dos leucócitos são prejudicadas. Queratinócitos, macrófagos e fibroblastos secretam menos substâncias biologicamente ativas, fatores de crescimento; a diferenciação dos fibroblastos é prejudicada, etc. Assim, a reação inflamatória fisiológica é distorcida, as reações alternativas são intensificadas, o foco de destruição se aprofunda, o que leva ao prolongamento da inflamação adequada, sua transição para inadequada (prolongada) e, como consequência dessas alterações, o aparecimento de cicatrizes patológicas é possível.

O papel do sistema endócrino

Além da regulação nervosa, o contexto hormonal tem um enorme impacto na pele. A aparência da pele, o metabolismo, a atividade proliferativa e sintética dos elementos celulares, o estado e a atividade funcional do leito vascular e os processos fibroplásticos dependem do estado endócrino de uma pessoa. Por sua vez, a produção de hormônios depende do estado do sistema nervoso, do nível de endorfinas secretadas, mediadores e da composição de microelementos do sangue. Um dos elementos essenciais para o funcionamento normal do sistema endócrino é o zinco. Hormônios vitais como insulina, corticotropina, somatotropina e gonadotropina são dependentes de zinco.

A atividade funcional da hipófise, tireoide, glândulas sexuais e glândulas suprarrenais afeta diretamente a fibrogênese, cuja regulação geral é realizada por mecanismos neuro-humorais com o auxílio de diversos hormônios. A condição do tecido conjuntivo e a atividade proliferativa e sintética das células da pele são afetadas por todos os hormônios clássicos, como cortisol, ACTH, insulina, somatropina, hormônios tireoidianos, estrogênios e testosterona.

Corticosteroides e o hormônio adrenocorticotrófico da hipófise inibem a atividade mitótica dos fibroblastos, mas aceleram sua diferenciação. Os mineralocorticoides potencializam a resposta inflamatória, estimulam o desenvolvimento de todos os elementos do tecido conjuntivo e aceleram a epitelização.

O hormônio somatotrópico da hipófise aumenta a proliferação celular, a formação de colágeno e a formação de tecido de granulação. Os hormônios tireoidianos estimulam o metabolismo das células do tecido conjuntivo e sua proliferação, o desenvolvimento do tecido de granulação, a formação de colágeno e a cicatrização de feridas. A deficiência de estrogênio retarda os processos reparadores, enquanto os andrógenos ativam a atividade dos fibroblastos.

Como níveis elevados de hormônios androgênicos são observados na maioria dos pacientes com acne queloide, atenção especial deve ser dada à presença de outros sinais clínicos de hiperandrogenemia durante a consulta inicial. Esses pacientes devem ter seus níveis sanguíneos de hormônios sexuais determinados. Se a disfunção for detectada, médicos de especialidades relacionadas devem ser envolvidos no tratamento: endocrinologistas, ginecologistas, etc. É necessário lembrar que a síndrome hiperandrogênica fisiológica ocorre no período pós-puberal: em mulheres no período pós-parto devido aos níveis elevados do hormônio luteinizante e na pós-menopausa.

Além dos hormônios clássicos que afetam o crescimento celular, a regeneração e a hiperplasia celular são reguladas por fatores de crescimento polipeptídicos de origem celular de vários tipos, também chamados de citocinas: fatores de crescimento epidérmico, fator de crescimento plaquetário, fator de crescimento de fibroblastos, fatores de crescimento semelhantes à insulina, fator de crescimento nervoso e fator de crescimento transformador. Eles se ligam a certos receptores na superfície celular, transmitindo informações sobre os mecanismos de divisão e diferenciação celular. A interação entre as células também é realizada por meio deles. Um papel significativo também é desempenhado pelos "para-hormônios" peptídicos secretados pelas células que fazem parte do chamado sistema endócrino difuso (sistema APUD). Eles estão espalhados por muitos órgãos e tecidos (SNC, epitélio do trato gastrointestinal e trato respiratório).

Fatores de crescimento

Os fatores de crescimento são proteínas biologicamente ativas altamente especializadas, reconhecidas hoje como mediadores poderosos de muitos processos biológicos que ocorrem no corpo. Ligam-se a receptores específicos na membrana celular, conduzem um sinal para dentro da célula e incluem mecanismos de divisão e diferenciação celular.

1. Fator de crescimento epidérmico (EGF). Estimula a divisão e a migração de células epiteliais durante a cicatrização e epitelização de feridas, regula a regeneração e suprime a diferenciação e a apoptose. Desempenha um papel fundamental nos processos de regeneração da epiderme. Sintetizado por macrófagos, fibroblastos e queratinócitos.
2. Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Pertence à mesma família e é produzido por queratinócitos, macrófagos e fibroblastos. É produzido em três variedades e é um poderoso mitógeno para células endoteliais. Auxilia na angiogênese durante o reparo tecidual.
3. Fator de transformação de crescimento alfa (TGF-a). Um polipeptídeo, também relacionado ao fator de crescimento epidérmico, estimula o crescimento vascular. Estudos recentes demonstraram que esse fator é sintetizado por cultura de queratinócitos humanos normais. Também é sintetizado em células neoplásicas, durante o desenvolvimento fetal inicial e na cultura primária de queratinócitos humanos. É considerado um fator de crescimento embrionário.
4. Fatores semelhantes à insulina (IGFs) são polipeptídeos homólogos à pró-insulina. Eles aumentam a produção de elementos da matriz extracelular e, portanto, desempenham um papel vital no crescimento, desenvolvimento e reparo normal dos tecidos.
5. Fatores de crescimento de fibroblastos (FGF). Pertencem à família dos peptídeos monoméricos e também são um fator de neoangiogênese. Induzem a migração de células epiteliais e aceleram a cicatrização de feridas. Atuam em colaboração com compostos de sulfato de heparina e proteoglicanos, modulando a migração celular, a angiogênese e a integração epitelial-mesenquimal. O FGF estimula a proliferação de células endoteliais e fibroblastos, desempenha um papel significativo na formação de novos vasos capilares e estimula a produção de matriz extracelular. Estimula a produção de proteases e a quimiotaxia não apenas de fibroblastos, mas também de queratinócitos. É sintetizado por queratinócitos, fibroblastos, macrófagos e trombócitos.
6. Família do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). Produzido não apenas por plaquetas, mas também por macrófagos, fibroblastos e células endoteliais. São mitógenos potentes para células mesenquimais e um importante fator quimiotático. Ativam a proliferação de células gliais, células musculares lisas e fibroblastos, desempenhando um papel importante na estimulação da cicatrização de feridas. Os estímulos para sua síntese são a trombina, o fator de crescimento tumoral e a hipóxia. O PDGF proporciona a quimiotaxia de fibroblastos, macrófagos e células musculares lisas, desencadeia diversos processos envolvidos na cicatrização de feridas, estimula a produção de diversas outras citocinas e aumenta a síntese de colágeno.
7. Fator de transformação de crescimento - beta (TGF-beta). Representa um grupo de moléculas de sinalização proteica, incluindo inibinas, estimulantes e fator morfogenético ósseo. Estimula a síntese da matriz do tecido conjuntivo e a formação de tecido cicatricial. É produzido por diversos tipos de células, principalmente fibroblastos, células endoteliais, plaquetas e tecido ósseo. Estimula a migração de fibroblastos e monócitos, a formação de tecido de granulação, a formação de fibras colágenas, a síntese de fibronectina, a proliferação celular, a diferenciação e a produção de matriz extracelular. A plasmina ativa o TGF-beta latente. Estudos de Livingston van De Water estabeleceram que, quando o fator ativado é introduzido na pele intacta, forma-se uma cicatriz; quando adicionado à cultura de fibroblastos, aumenta a síntese de colágeno, proteoglicanos e fibronectina; quando inoculado em gel de colágeno, ocorre sua contração. Acredita-se que o TGF-beta modula a atividade funcional dos fibroblastos em cicatrizes patológicas.
8. Poliergina ou fator de crescimento tumoral - beta. Refere-se a inibidores não específicos. Juntamente com os estimuladores do crescimento celular (fatores de crescimento), os inibidores de crescimento desempenham um papel importante na implementação dos processos de regeneração e hiperplasia, entre os quais as prostaglandinas, os nucleotídeos cíclicos e as chalonas são de particular importância. A poliergina suprime a proliferação de células epiteliais, mesenquimais e hematopoiéticas, mas aumenta sua atividade sintética. Como resultado, a síntese de proteínas da matriz extracelular pelos fibroblastos aumenta - colágeno, fibronectina, proteínas de adesão celular, cuja presença é um pré-requisito para a reparação de áreas de feridas. Assim, a poliergina é um fator importante na regulação da restauração da integridade tecidual.

Conclui-se do exposto que, em resposta ao trauma, eventos dramáticos invisíveis a olho nu se desenvolvem por todo o corpo, especialmente na pele, com o objetivo de manter a homeostase do macrossistema por meio do fechamento do defeito. O reflexo de dor da pele, ao longo das vias aferentes, atinge o sistema nervoso central e, por meio de um complexo de substâncias biologicamente ativas e neurotransmissores, os sinais vão para as estruturas do tronco encefálico, a hipófise, as glândulas endócrinas e, através do fluido corporal, chegam ao local da lesão por meio de hormônios, citocinas e mediadores. Uma reação vascular instantânea ao trauma, na forma de um espasmo de curta duração e subsequente vasodilatação, é uma ilustração clara da conexão entre os mecanismos centrais de adaptação e a lesão. Assim, as reações locais são conectadas em uma única cadeia com processos neuro-humorais gerais no corpo, visando eliminar as consequências da lesão cutânea.

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