Radicais livres e antioxidantes

A descoberta de radicais livres e antioxidantes tornou-se tão importante para a ciência médica como a descoberta de microorganismos e antibióticos ao mesmo tempo, porque os médicos não apenas explicaram muitos processos patológicos, incluindo o envelhecimento, mas também métodos eficazes para combatê-los.

A última década foi marcada por sucessos no estudo dos radicais livres em objetos biológicos. Esses processos provaram ser um vínculo metabólico necessário na atividade vital normal do corpo. Eles participam das reações de fosforilação oxidativa, na biossíntese de prostaglandinas e ácidos nucleicos, na regulação da atividade lipótica, nos processos de divisão celular. No corpo, os radicais livres são mais frequentemente formados durante a oxidação de ácidos gordos não saturados, e esse processo está intimamente relacionado com a oxidação lipídica de radicais livres de peroxidante (LPO).

O que são os radicais livres?

Um radical livre é uma molécula ou átomo que tem um elétron não emparelhado em uma órbita externa, o que provoca sua agressividade e a habilidade de reagir apenas com as moléculas da membrana celular, mas também convertê-las em radicais livres (reação auto-sustentável de avalanches).

O carbono que contém o radical reage com o oxigênio molecular, formando um radical livre de peróxido do COO.

O radical peróxido extrai hidrogênio da cadeia lateral de ácidos gordos insaturados, formando um hidroperóxido lipídico e outro carbono contendo um radical.

Os hidroperóxidos lipídicos aumentam a concentração de aldeídos citotóxicos e o carbono que contém o radical suporta a formação de radicais de peróxido, etc. (ao longo da cadeia).

Vários mecanismos de formação de radicais livres são conhecidos. Um deles é o efeito da radiação ionizante. Em algumas situações, no processo de redução de oxigênio molecular, um elétron é adicionado em vez de dois, e um anião superóxido (O) altamente reativo é formado. A formação de superóxido é um dos mecanismos de proteção contra infecção bacteriana: sem radicais livres de oxigênio, neutrófilos e macrófagos não podem matar bactérias.

A presença de antioxidantes, tanto na célula como no espaço extracelular, indica que a formação de radicais livres não é um fenômeno episódico causado pela exposição a radiação ionizante ou toxinas, mas uma constante acompanhando as reações de oxidação em condições normais. Os principais antioxidantes são as enzimas do grupo superóxido dismutase (SODs), cuja função é catalisar o anião peróxido em peróxido de hidrogênio e oxigênio molecular. Uma vez que as superóxido dismutas são onipresentes, é legítimo supor que o anião superóxido é um dos principais subprodutos de todos os processos de oxidação. Catalases e peroxidases convertem o peróxido de hidrogênio formado durante o processo de dismutação em água.

A característica principal dos radicais livres é a sua atividade química incomum. Como se estivessem sentindo sua deficiência, eles tentavam recuperar o elétron perdido, tirando-o agressivamente de outras moléculas. Por sua vez, as moléculas "ofendidas" também se tornam radicais e já começam a roubar-se, tirando elétrons de seus vizinhos. Qualquer alteração na molécula - seja a perda ou a adição de um elétron, a aparência de novos átomos ou grupos de átomos - afetem suas propriedades. Portanto, as reações de radicais livres que ocorrem em uma substância, alteram as propriedades físico-químicas desta substância.

O exemplo mais conhecido de um processo de radicais livres é a deterioração do petróleo (rancidez). O óleo Rancid tem um sabor e cheiro peculiar, o que é explicado pela aparência de novas substâncias formadas durante as reações de radicais livres. Mais importante ainda, os participantes das reações de radicais livres podem se tornar proteínas, gorduras e DNA de tecidos vivos. Isso leva ao desenvolvimento de uma variedade de processos patológicos que danificam os tecidos, envelhecimento e desenvolvimento de tumores malignos.

O mais agressivo de todos os radicais livres são os radicais livres de oxigênio. Eles podem provocar uma avalanche de reações de radicais livres em tecidos vivos, cujas conseqüências podem ser catastróficas. Os radicais livres de oxigênio e suas formas ativas (por exemplo, peróxidos lipídicos) podem formar-se na pele e em qualquer outro tecido sob a influência da radiação UV, algumas substâncias tóxicas contidas na água e no ar. Mas o mais importante é que as formas ativas de oxigênio são formadas com qualquer inflamação, qualquer processo infeccioso que ocorre na pele ou qualquer outro órgão, uma vez que eles são a principal arma do sistema imunológico, pelo qual destrói microorganismos patogênicos.

Para se esconder dos radicais livres, é impossível (também, como é impossível desaparecer das bactérias, mas a partir delas é possível ser protegido). Existem substâncias que diferem em que seus radicais livres são menos agressivos do que radicais de outras substâncias. Tendo dado o seu elétron ao agressor, o antioxidante não busca compensar a perda devido a outras moléculas, ou melhor, isso acontece apenas em casos raros. Portanto, quando um radical livre reage com um antioxidante, ele se transforma em uma molécula de pleno direito, e o antioxidante torna-se um radical fraco e inativo. Tais radicais já são inofensivos e não criam caos químico.

O que são antioxidantes?

"Antioxidantes" é um conceito coletivo e, como conceitos como "antiloblásticos" e "imunomoduladores", não implica adesão a nenhum grupo químico particular de substâncias. Sua especificidade é a relação mais próxima com a oxidação de lipídios de radicais livres em geral e a patologia de radicais livres em particular. Esta propriedade combina vários antioxidantes, cada um dos quais tem suas próprias peculiaridades de ação.

Processos de oxidação do radical livre de lípidos são de carácter biológico geral e estão no seu activação repentino, de acordo com diversos autores, o mecanismo universal de dano celular ao nível da membrana. Na peroxidação lipídica de processos em fase membranas biológicas provocar um aumento de viscosidade e ordena a bicamada da membrana, as propriedades da membrana de mudança de fase e reduzir a sua resistência eléctrica, e facilitar o intercâmbio de fosfolípidos entre duas monocamadas (chamado fosfolípido flip-flop). Sob a influência dos processos de peróxido, há também uma inibição da mobilidade das proteínas da membrana. Ao nível celular da peroxidação lipídica acompanhada de inchaço das mitocôndrias, desacoplamento de fosforilação oxidativa (e no processo avançado - solubilização de estruturas de membrana), que está no nível de todo o organismo é manifestado no desenvolvimento dos chamados patologia dos radicais livres.

Radicais livres e danos celulares

Hoje tornou-se evidente que a formação de radicais livres é um dos mecanismos patogenéticos universais para vários tipos de dano celular, incluindo o seguinte:

• reperfusão de células após um período de isquemia;
• algumas formas medicamente induzidas de anemia hemolítica;
• envenenamento com alguns herbicidas;
• gestão do tetracloreto de carbono;
• radiação ionizante;
• alguns mecanismos de envelhecimento celular (por exemplo, acumulação de produtos lipídicos na célula - de ceroids e lipofuscina);
• Toxicidade do oxigênio;
• aterogênese devido à oxidação de lipoproteínas de baixa densidade em células de parede arterial.

Os radicais livres participam dos processos:

• envelhecimento;
• carcinogênese;
• Dano químico e medicamentoso das células;
• inflamação;
• dano radioativo;
• aterogênese;
• toxicidade de oxigênio e ozônio.

Efeitos dos radicais livres

A oxidação de ácidos gordos insaturados na composição das membranas celulares é um dos principais efeitos dos radicais livres. Os radicais livres também danificam proteínas (especialmente proteínas que contêm tiol) e DNA. O resultado morfológico da oxidação lipídica da parede celular é a formação de canais de permeabilidade polar, o que aumenta a permeabilidade passiva da membrana para os íons Ca2 +, cujo excesso é depositado nas mitocôndrias. As reações de oxidação são geralmente suprimidas por antioxidantes hidrofóbicos, como vitamina E e glutationa peroxidase. Os antioxidantes de vitamina E que quebram as correntes de oxidação são encontrados em legumes frescos e frutas.

Os radicais livres também reagem com moléculas nos ambientes iónicos e aquáticos dos compartimentos celulares. No meio iónico, o potencial antioxidante é retido por moléculas de substâncias como glutationa reduzida, ácido ascórbico e cisteína. As propriedades protetoras dos antioxidantes tornam-se evidentes quando, quando esvaziadas de seus estoques em uma célula isolada, observam-se mudanças morfológicas e funcionais características, devido à oxidação dos lipídios da membrana celular.

Os tipos de danos causados por radicais livres são determinadas não apenas agressividade produzido por radicais, mas também características estruturais e bioquímicas da pessoa exposta. Por exemplo, no espaço extracelular radicais livres destruir substância fundamental glicosaminoglicano do tecido conjuntivo, o qual pode ser um dos mecanismos para a destruição de articulações (por exemplo, artrite reumatóide). Alterando a permeabilidade de radicais livres (e, consequentemente, a função de barreira de membranas citoplasmáticas) em ligação com a formação de canais de permeabilidade aumentadas, conduzindo ao rompimento das células de água e homeostase iónica. Acredita-se que o abastecimento necessário de vitaminas e oligoelementos, em pacientes com artrite reumatoide, em particular, a correcção das deficiências de vitaminas e micronutrientes oligogalom E. Isto é, porque a inibição de activação peroxidação apreciável provou e actividade antioxidante, por isso, é a terapia de complexo de inclusão importante com altos bioantioxidants atividade antiradical, à qual pertencem os antioxidantes vitamínicos (E, C e A) e oligoelementos do selênio (Se). Também é demonstrado que o uso de uma dose sintética de vitamina E, que é absorvida pior do que natural. Por exemplo, doses de vitamina E para 800 e 400 UI / dia levam a uma diminuição das doenças cardiovasculares (53%). No entanto, a resposta à eficácia dos antioxidantes será obtida em grandes ensaios controlados (de 8.000 para 40.000 pacientes), que foram realizados em 1997.

Como forças de proteção que mantêm a taxa LPO em um determinado nível, isolam-se sistemas enzimáticos para inibir oxidação peroxidação e antioxidantes naturais. Existem 3 níveis de regulação da taxa de oxidação de radicais livres. O primeiro estágio é anóxico, mantendo uma pressão parcial de oxigênio bastante baixa na célula. Isso inclui principalmente enzimas respiratórias que competem por oxigênio. Apesar da grande variabilidade na absorção de O3 no corpo e a liberação de CO2, pO2 e pCO2 no sangue arterial a partir dele, a norma é bastante constante. A segunda etapa da defesa é anti-radical. Consiste em várias substâncias no corpo (vitamina E, ácido ascórbico, certos hormônios esteróides, etc.), que interrompem os processos de LPO, interagem com radicais livres. O terceiro estágio é o antiperóxido, que destrói os peróxidos já formados com a ajuda de enzimas apropriadas ou não enzimaticamente. No entanto, ainda não existe uma classificação única e vistas unificadas sobre os mecanismos de regulação da velocidade das reações de radicais livres e a ação das forças de proteção que garantem a eliminação dos produtos finais da LPO.

Acredita-se que, dependendo da intensidade e da duração, as mudanças na regulação das reações da LPO podem: primeiro, ser reversíveis com o retorno subsequente ao normal, em segundo lugar, levar a uma transição para outro nível de autoregulação e, em terceiro lugar, alguns dos impactos esse mecanismo de auto-regulação é desunido e, conseqüentemente, leva à impossibilidade de exercer funções reguladoras. É por isso que a compreensão do papel regulador das reações de LPO em condições de fatores extremos, em particular, o frio, é uma etapa essencial de pesquisas voltadas para o desenvolvimento de métodos cientificamente baseados em processos de adaptação e terapia complexa, prevenção e reabilitação das doenças mais comuns.

Um dos mais utilizados e eficazes é um complexo de antioxidantes, que inclui tocoferol, ascorbato e metionina. Analisando o mecanismo de ação de cada um dos antioxidantes utilizados, observa-se o seguinte. Microsomas - um dos principais locais de acumulação nas células do fígado de tocoferol introduzido exogenamente. Como possível dador de prótons, o ácido ascórbico pode atuar, que é oxidado para o ácido desidroascórbico. Além disso, a capacidade do ácido ascórbico para interagir diretamente com oxigênio singlete, um radical hidroxilo e um anião radical superóxido e também destruir o peróxido de hidrogênio é mostrado. Há também evidências de que o tocoferol em microsomas pode ser regenerado por tióis e, em particular, glutationa reduzida.

Assim, o corpo tem uma série de sistemas antioxidantes inter-relacionados, cujo principal papel é manter reações oxidativas enzimáticas e não enzimáticas a um nível estacionário. Em cada estágio de desenvolvimento de reações de peróxido há um sistema especializado que implementa essas funções. Alguns desses sistemas são estritamente específicos, outros como a glutationa peroxidase, o tocoferol, têm uma maior amplitude de ação e menor especificidade do substrato. A aditividade da interação de sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos assegura a estabilidade do organismo a fatores extremos que possuem propriedades pró-oxidantes, isto é, a capacidade de criar condições no corpo predispondo à produção de formas ativadas de oxigênio e a ativação de reações LPO. Não há dúvida de que a ativação das reações LPO é observada sob a influência de uma série de fatores ambientais no corpo e processos patológicos de natureza diferente. De acordo com V. Yu. Kulikov et al. (1988), dependendo dos mecanismos de ativação das reações LPO, todos os fatores que atuam sobre o corpo podem ser divididos nos seguintes grupos com certa probabilidade.

Fatores da natureza físico-química que promovem o aumento dos tecidos de precursores e ativadores diretos de reações LPO:

• oxigênio sob pressão;
• ozônio;
• óxido nítrico;
• radiação ionizante, etc.

Fatores de natureza biológica:

• processos de fagocitose;
• destruição de células e membranas celulares;
• sistema de geração de espécies ativadas de oxigênio.

Os fatores que determinam a atividade dos sistemas antioxidantes do organismo são de natureza enzimática e não enzimática:

• atividade de processos associados à indução de sistemas antioxidantes de natureza enzimática;
• fatores genéticos associados à depressão de uma enzima particular que regula as reações de LPO (deficiência de glutationa peroxidase, catalase, etc.);
• fatores alimentares (falta de comida em tocoferol, selênio, outros oligoelementos, etc.);
• estrutura das membranas celulares;
• a natureza da relação entre antioxidantes de natureza enzimática e não enzimática.

Fatores de risco que potenciam a ativação das reações LPO:

• ativação do regime de oxigênio do corpo;
• estado de estresse (frio, febre alta, hipoxia, efeitos emocionais e dolorosos);
• hiperlipidemia.

Assim, a ativação das reações LPO no corpo está intimamente relacionada ao funcionamento dos sistemas de transporte e utilização de oxigênio. Deve ser dada especial atenção aos adaptógenos, entre eles Eleutherococcus amplamente utilizado. A preparação da raiz desta planta tem um tónico, adaptogênica, anti-stress, anti-ateroscleróticos, propriedades anti-diabéticas e outras, reduz a incidência global, incluindo a gripe. Ao estudar os mecanismos bioquímicos de acção de antioxidantes em seres humanos, animais e plantas expandiu significativamente gama de estados patológicos para os quais o tratamento antioxidantes utilizados. Os antioxidantes têm sido utilizados com sucesso como um adaptogene para protecção de lesão por radiação, o tratamento de feridas e queimaduras, tuberculose, doença cardiovascular, distúrbios neuropsiquiátricos, tumores, diabetes e outros. Naturalmente, o aumento de interesse nos mecanismos subjacentes a esta universalidade de acção de antioxidantes.

Foi demonstrado experimentalmente que a eficácia dos antioxidantes é determinada pela sua atividade na inibição da peroxidação lipídica devido à interação com peróxido e outros radicais que iniciam a LPO, bem como devido à influência de antioxidantes na estrutura da membrana facilitando o acesso de oxigênio aos lipídios. LPO também pode mudar com o sistema mediado de ação antioxidante através de mecanismos neurohormonais. Mostra-se que os antioxidantes afetam a liberação do neurotransmissor e a liberação de hormônios, a sensibilidade dos receptores e a sua ligação. Por sua vez, a mudança na concentração de hormônios e neurotransmissores altera a intensidade da LPO nas células alvo, o que leva a uma mudança na taxa de catabolismo dos lipídios e, como conseqüência, a uma mudança na composição. A relação entre a taxa de LPO e a mudança no espectro de membranas dos fosfolípidos desempenha um papel regulador. Um sistema similar de regulação é encontrado nas membranas celulares de animais, plantas e organismos microbianos. Como é sabido, a composição e fluidez dos lípidos da membrana afetam a atividade das proteínas, enzimas e receptores da membrana. Através deste sistema de regulação, os antioxidantes atuam sobre o reparo da membrana, alterados no estado patológico do organismo, normalizam sua composição, estrutura e atividade funcional. A mudança na atividade das enzimas na síntese de macromoléculas e na composição da matriz nuclear com alteração na composição dos lipídios das membranas, causada pela ação de antioxidantes, pode ser explicada pelo efeito na síntese de DNA, RNA e proteína. Ao mesmo tempo, apareceu na literatura dados sobre a interação direta de antioxidantes com macromoléculas.

Estes, bem como dados recentes sobre a eficácia dos antioxidantes nas concentrações picomolares, destacam o papel das vias do receptor em suas ações sobre o metabolismo celular. No VE Kagan (1981) sobre os mecanismos de modificações estruturais e funcionais das membranas biológicas é mostrado que a dependência de reacções de peroxidação de lípidos em membranas biológicas é dependente não apenas da composição do ácido gordo (grau de insaturação), mas também sobre a organização estrutural da fase de lípido de membranas (mobilidade molecular lípido , força das interações proteína-lipídios e lipídios-lipídios). Verificou-se que, como resultado da acumulação de produtos de peroxidação lipídica redistribuição ocorre na membrana: a quantidade de líquido diminui em biosloe liptsdov quantidade de proteínas e lípidos de membrana lipídica imobilizadas reduzida aumentando o número de pedi em biosloe (clusters). B.

Ao estudar a natureza, a composição e o mecanismo de homeostase do sistema antioxidante mostrou que a manifestação de efeitos prejudiciais dos radicais livres e os compostos peroxilo dificulta complexo sistema antioxidante multicomponente (AOS), que proporciona ligação e modificação dos radicais que impedem a formação ou a destruição dos peróxidos. Inclui: substâncias orgânicas hidrofílicas e hidrofóbicas com propriedades redutoras; Enzimas que sustentam a homeostase dessas substâncias; enzimas antiperóxido. Entre os antioxidantes são lípidos naturais (hormonas esteróides, vitaminas E, A, K, flavonóides e polifenois, vitamina E, a ubiquinona) e solúvel em água (tióis de baixo peso molecular, de ácido ascórbico) substância. Essas substâncias são armadilhas de radicais livres ou destroem compostos de peróxido.

Uma parte dos antioxidantes de tecido é hidrofílica, a outra é de natureza hidrofóbica, o que torna possível proteger simultaneamente contra agentes oxidantes de moléculas de importância funcional nas fases aquosa e lipídica.

A quantidade total de bioantiokisliteley cria no tecido de um "tampão sistema antioxidante" tem uma certa capacidade e a proporção de pró-oxidante e sistemas antioxidantes determina o chamado "estado antioxidante" do corpo. Há todas as razões para acreditar que, entre os antioxidantes de tecidos, um lugar especial é ocupado por tióis. Confirmação dos seguintes factos são: alta reactividade de grupos sulfidrilo, através do qual alguns tióis oxidado a uma taxa muito elevada dependência da taxa de modificação oxidativa de grupos SH de radical na molécula de seu ambiente. Esta circunstância permite seleccionar a partir de uma variedade de grupo específico tiol dos compostos de substâncias facilmente oxidáveis, antioxidantes que desempenham funções específicas: a reversibilidade da oxidação de grupos sulfidrilo na dissulfureto, o que faz com que seja possível, em princípio, manutenção energeticamente favorável da homeostase de antioxidantes tiol na célula sem activar a sua biossíntese; A capacidade dos tióis para exibir efeitos anti-radicais e anti-peróxido. Tióis hidrofílicos devido ao seu elevado conteúdo em células da fase aquosa e a capacidade de proteger contra danos oxidativos para moléculas biologicamente importantes, enzimas, ácidos nucleicos, hemoglobina, e outros. No entanto, a presença de compostos de tiol os grupos não polares permite manifestação da sua actividade anti-oxidante na fase de célula lipídica. Assim, juntamente com substâncias de natureza lipídica, os compostos de tiol tomam uma grande parte na proteção das estruturas celulares dos efeitos de fatores oxidantes.

A oxidação nos tecidos do corpo também é afetada pelo ácido ascórbico. Isso, como os tióis, faz parte da AOC, participando da ligação dos radicais livres e da destruição dos peróxidos. O ácido ascórbico, cuja molécula contém porções tanto polares como não polares, exibe uma interação funcional próxima com SH-glutationa e antioxidantes lipídicos, aumentando o efeito do último e impedindo LPO. Aparentemente, os antioxidantes tiol desempenham um papel dominante na proteção dos componentes estruturais básicos das membranas biológicas, como os fosfolípidos ou imersos na camada lipídica das proteínas.

Por sua vez, antioxidantes solúveis em água - compostos de tiol e ácido ascórbico - mostram sua ação protetora principalmente no meio aquático - o citoplasma da célula ou plasma sanguíneo. Deve-se ter em mente que o sistema de sangue é um ambiente interno que desempenha um papel decisivo em reações de defesa específicas e não específicas, afetando sua resistência e reatividade.

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Radicais livres em patologia

Até agora, a literatura discute a questão das relações de causa e efeito nas mudanças na intensidade da lipoperoxidação na dinâmica do desenvolvimento de doenças. De acordo com alguns autores, é o distúrbio da estacionaridade deste processo que é a principal causa dessas doenças, enquanto outros acreditam que a mudança na intensidade da peroxidação lipídica é conseqüência desses processos patológicos iniciados por mecanismos completamente diferentes.

Estudos realizados nos últimos anos mostraram que as mudanças na intensidade da oxidação de radicais livres acompanham doenças de várias gênes, o que confirma a tese da natureza biológica geral do dano dos radicais livres às células. Acumula evidências suficientes do envolvimento patogenético do dano de radicais livres para moléculas, células, órgãos e o corpo como um todo e um tratamento bem sucedido com suas preparações farmacológicas que possuem propriedades antioxidantes.