Doença hepática alcoólica

Dano hepático alcoólico (doença hepática alcoólica) - várias violações da estrutura e capacidade funcional do fígado, causadas pelo uso sistemático prolongado de bebidas alcoólicas.

O álcool causa uma série de danos no fígado que podem progredir de hepatose gordurosa para hepatite alcoólica (muitas vezes este estágio é considerado intermediário) e cirrose hepática.

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Epidemiologia

Na maioria dos países ocidentais, o nível de consumo de álcool é alto. Nos Estados Unidos, o consumo de álcool por ano por pessoa é estimado em 10 litros de etanol puro; 15 milhões de pessoas abusam ou dependem do álcool. A proporção de homens e mulheres é 11: 4.

A proporção de lesões alcoólicas na estrutura geral das doenças hepáticas em alguns países atinge 30-40%.

Nem todas as pessoas que abusam do álcool desenvolvem danos ao fígado; Assim, de acordo com dados de autópsia, a prevalência de cirrose em pacientes com alcoolismo é de aproximadamente 10 a 15%. Não se sabe o que está relacionado com a aparente predisposição de algumas pessoas à ocorrência de cirrose alcoólica.

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Causas doença hepática alcoólica

Os principais fatores etiológicos no desenvolvimento da doença hepática alcoólica são a quantidade de álcool consumida, a duração do abuso de álcool (geralmente mais de 8 anos), a dieta, bem como características genéticas e metabólicas. Entre as pessoas suscetíveis, há uma correlação linear entre o número e duração do uso de álcool e o desenvolvimento da doença. Por exemplo, uma pequena quantidade de álcool (20 g em mulheres e 60 g em homens) com uso diário durante vários anos pode causar danos graves ao fígado.

O consumo de mais de 60 g por dia durante 2-4 semanas leva a hepatose gordurosa mesmo em homens saudáveis; o uso de 80 gramas por dia pode levar à hepatite alcoólica e 160 g por dia durante 10 anos pode levar à cirrose do fígado. O teor de álcool é estimado pela multiplicação do volume da bebida (em ml) pela porcentagem de álcool. Por exemplo, 40 ml de bebida de 80 graus contém cerca de 16 ml de álcool puro (40% de bebida alcoólica). Cada mililitro de álcool contém aproximadamente 0,79 g. Embora os níveis possam variar, a porcentagem de álcool é de aproximadamente 2-7% para a maioria dos tipos de cerveja e 10-15% para a maioria dos vinhos.

Apenas 10-20% dos pacientes com dependência de álcool desenvolvem cirrose do fígado. As mulheres são mais suscetíveis do que os homens (mesmo se considerarmos o menor volume corporal), provavelmente porque as mulheres têm um menor teor de álcool desidrogenase na mucosa gástrica, o que reduz a quantidade de oxidação do álcool na primeira passagem.

A doença hepática alcoólica é freqüentemente encontrada em famílias com fatores predisponentes genéticos (por exemplo, uma deficiência de enzimas citoplasmáticas que eliminam o álcool). A desnutrição, especialmente a falta de proteína energética, aumenta a susceptibilidade à doença. Outros fatores de risco incluem uma dieta rica em gorduras insaturadas, armazenamento de ferro no fígado e infecção concomitante com o vírus da hepatite C.

A gravidade das manifestações ea freqüência de dano hepático alcoólico dependem do número e duração da ingestão de álcool. Existem diferentes pontos de vista sobre os limites quantitativos das áreas de consumo seguro e arriscado.

Em 1793, Matthew Bailey informou sobre a relação da cirrose hepática com o uso de álcool. Ao longo dos últimos 20 anos, o consumo de álcool tem sido correlacionado com a taxa de mortalidade por cirrose hepática. Nos EUA, a cirrose do fígado é a quarta causa mais comum de morte de homens adultos. A distribuição da doença hepática alcoólica depende em grande parte das tradições religiosas e outras, bem como da proporção do custo do álcool e dos ganhos: quanto menor o custo do álcool, mais afetou os grupos socioeconômicos mais baixos da população.

O consumo de álcool está aumentando em quase todos os países. No entanto, nos últimos 20 anos, a França viu diminuir, o que, aparentemente, está relacionado com a propaganda anti-álcool realizada pelo governo. Nos EUA, o uso de bebidas alcoólicas, especialmente fortes, também diminuiu, provavelmente devido a mudanças de estilo de vida.

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Fatores de risco

A quantidade de álcool consumida em um grande grupo de homens que sofreram cirrose alcoólica do fígado em média foi de 160 gramas por dia durante 8 anos. A hepatite alcoólica, a lesão de pretsirroticheskoe foram detectadas em 40% dos pesquisados que bebiam menos de 160 gramas por dia. Para a maioria das pessoas, uma dose perigosa de álcool é superior a 80 gramas por dia. Um papel importante é desempenhado pela duração do uso de álcool. Em pacientes que consumiram uma média de 160 gramas de álcool por dia por menos de 5 anos, nem a cirrose nem a hepatite alcoólica foram detectadas, enquanto em 50% dos 50 pacientes que consumiram grandes quantidades de álcool por aproximadamente 21 anos, desenvolveu a cirrose.

O dano ao fígado não depende do tipo de álcool usado e está associado apenas ao conteúdo de álcool nele. Os componentes de bebidas não alcoólicas geralmente não são hepatotóxicos.

O uso diário contínuo de álcool é mais perigoso do que a ingestão periódica, na qual o fígado tem a capacidade de se regenerar. Pelo menos 2 dias por semana deve abster-se de beber álcool.

A doença do fígado alcoólico desenvolve em pessoas com apenas um baixo grau de dependência do álcool. Essas pessoas geralmente não apresentam manifestações severas de síndrome de abstinência; eles são capazes de consumir grandes doses de álcool por muitos anos e, portanto, estão em maior risco de desenvolver danos no fígado.

Os limites do uso seguro do álcool

Os limites do cofre Beber álcool		Grupo de especialistas
homens	mulheres
38-60 g / dia	16-38 g / dia	Academia Nacional de Medicina da França (1995)
até 24 g / dia	até 16 g / dia	Departamento de Saúde e Educação da Grã-Bretanha (1991) Conselho Americano de Ciência e Saúde (1995)
20-40 g / dia (140-280 r / semana)	até 20 g / dia (até 140 g / semana)	OMS (Copenhaga, 1995)

10 g de álcool equivalem a 25 ml de vodka, 100 ml de vinho, 200 ml de cerveja.

Toxicidade e baixa toxicidade em relação ao fígado da dose de álcool

Doses	Quantidade de álcool / vodka	Intervalo de tempo
Doses relativamente seguras	210 ml de álcool (530 ml de vodka) ou 30 ml de álcool (76 ml de vodka)	Semana Dia
Doses perigosas	80-160 ml de álcool (200-400 ml de vodka)	Dia
Doses muito perigosas	Mais de 160 ml de álcool (mais de 400 ml de vodka)	Dia

Nota: as doses são indicadas para homens, as doses para as mulheres são 2/3 acima.

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Sexo

Atualmente, há um aumento no alcoolismo entre as mulheres. Isto é devido a uma atitude mais tolerante da sociedade em relação ao uso de bebidas alcoólicas e sua maior disponibilidade. As mulheres são menos propensas a ter alcoolismo; Eles chegam ao médico em estágios posteriores da doença, são mais sensíveis ao dano no fígado, eles geralmente desenvolvem recaídas após o tratamento. O maior teor de álcool no sangue após o uso da dose padrão em mulheres pode ser devido ao menor volume de distribuição de álcool. Contra o fundo da hepatite alcoólica, eles desenvolvem cirrose com mais freqüência, mesmo que deixem de usar álcool.

Além disso, em mulheres, o conteúdo da mucosa gástrica de álcool desidrogenase (AlkDG), envolvido no metabolismo do álcool, é reduzido.

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Genética

Os padrões comportamentais do consumo de álcool são herdados, mas não há marcador genético associado à suscetibilidade ao dano alcoholemico no fígado. O grau de eliminação de álcool em diferentes pessoas varia pelo menos 3 vezes. A incidência de alcoolismo é maior em monozigotos do que em gêmeos dizigóticos, o que confirma a presença de um defeito hereditário.

Estudos modernos não permitem uma conclusão inequívoca sobre a conexão dos genes do principal complexo de histocompatibilidade com doença hepática alcoólica.

As diferenças no grau de eliminação do álcool podem ser devidas ao polimorfismo genético dos sistemas enzimáticos. AlkDG é determinado por cinco genes diferentes localizados no cromossomo 4. Pessoas com diferentes isoenzimas de AlkDG diferem no grau de eliminação do álcool. O polimorfismo das formas mais ativas desta enzima - AlkDG2 e AlkDG3 - pode ter um valor protetor, uma vez que a rápida acumulação de acetaldeído leva a uma menor tolerância ao álcool. No entanto, se essa pessoa consumir álcool, uma maior quantidade de acetaldeído é formada, o que leva a um risco aumentado de desenvolver doença hepática.

Além disso, o álcool é metabolizado pelo citocromo microssomal P450-II-E1. O gene que codificou foi clonado e seqüenciado, mas o papel de várias variantes deste gene no desenvolvimento do dano alcoholemico no fígado não foi estudado.

O acetaldeído é convertido em acetato por aldeído desidrogenase (AldDG). Esta enzima é determinada por quatro loci diferentes em quatro cromossomos diferentes. A principal enzima mitocondrial, AldDHH2, é responsável pela maior parte da oxidação do aldeído. A forma inativa de AldDHH2 é encontrada em 50% de chineses e japoneses, o que explica a ocorrência de reação de "flare up" de acetaldeído após o consumo de álcool, o que muitas vezes os leva a confusão. Esse fenômeno evita que o Oriente beba álcool e reduz o risco de desenvolver dano alcoholemico no fígado. No entanto, em heterozigotos para o gene que codifica AlddHH2, o metabolismo do acetaldeído é interrompido e podem ser atribuídos ao grupo com alto risco de desenvolver doença hepática alcoólica.

O polimorfismo de genes que codificam enzimas que participam da formação de fibrose pode ser importante na determinação da susceptibilidade individual ao efeito estimulante do álcool na fibrogênese.

Provavelmente, a suscetibilidade ao dano alcoólico no fígado não está associada a um defeito genético individual, mas com a interação geral de muitos genes. O alcoolismo e o dano alcoólico no fígado são doenças poligênicas.

Fonte de alimentação

Em pacientes estáveis com cirrose alcoólica, a diminuição do conteúdo protéico está associada à gravidade da doença hepática. A gravidade da desnutrição em pessoas que abusam de álcool depende de suas condições de vida: com uma situação socioeconômica grave, uma diminuição na ingestão de proteínas e uma diminuição do valor energético, muitas vezes precedem o dano no fígado, enquanto que em uma situação social segura e uma dieta de pleno direito, está associado à nutrição. Neste caso, as diferenças específicas de espécies são reveladas em animais. Em ratos que recebem álcool, o dano no fígado se desenvolve apenas com nutrição reduzida, enquanto que na cirrose de babuíno se desenvolve com nutrição normal. Em macacos rhesus, o desenvolvimento de danos alcoólicos no fígado pode ser evitado aumentando o teor de colina e proteínas nos alimentos. Mostra-se que em pacientes com doença hepática descompensada que recebem uma dieta de pleno direito contendo álcool em uma quantidade que cobre um terço do requisito diário de calorias, a condição melhora gradualmente. Ao mesmo tempo, ao se abster de álcool, mas com um baixo teor de proteína na dieta, a função hepática não é melhorada. A desnutrição e a hepatotoxicidade podem atuar como sinergistas.

O álcool pode aumentar o requisito mínimo diário para colina, ácido fólico e outros nutrientes. A deficiência de nutrientes, especialmente proteínas, leva a uma diminuição no conteúdo de aminoácidos e enzimas no fígado e, portanto, pode contribuir para os efeitos tóxicos do álcool.

Sugere-se que o álcool e a desnutrição desempenham um papel no desenvolvimento do efeito hepatotóxico; enquanto o papel do álcool é mais importante. Provavelmente, com uma ótima nutrição, uma certa quantidade de álcool pode ser consumida sem danificar o fígado. No entanto, também é possível que haja um limite de concentração tóxica de álcool, se excedido, uma mudança na dieta não pode ter um efeito protetor.

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Patogênese

O álcool é facilmente absorvido pelo estômago e pelo intestino delgado. O álcool não é depositado; mais de 90% é metabolizado por oxidação. Primeiro produto decaimento-acetaldeído - é formado por três reacções enzimáticas que envolvem alco-goldegidrogenazy (responsável pelo metabolismo de cerca de 80%), citocromo P-450 2E1 (CYP2E1), e catalase.

A oxidação do álcool no fígado é realizada em 2 estágios:

• oxidação ao acetaldeído com a libertação de hidrogénio;
• oxidação de acetaldeído em ácido acético, que é então convertido em acetilcoenzima A.

O metabolismo do etanol é realizado em hepatócitos por três sistemas enzimáticos.

1. O sistema de álcool desidrogenase (ADH). ADH está localizado no citosol - a parte líquida do citoplasma de hepatócitos. Com a ajuda desta enzima, o etanol é oxidado para acetaldeído. Esta reação requer a presença de dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +). Quando o etanol é oxidado para o acetaldeído, o etanol-hidrogênio é transferido para NAD +, que é reduzido para NADH, e o potencial de oxidação-redução do hepatócito muda.
2. Sistema microssomênico dependente do citocromo P-450 (MCSE). As enzimas deste sistema estão localizadas em microsomas da rede citoplasmática lisa de hepatócitos. O MCSE realiza o metabolismo do etanol ao acetaldeído, bem como a desintoxicação de drogas. Quando o álcool é mal utilizado, ocorre a proliferação de uma rede citoplasmática lisa.
3. O sistema catalítico do metabolismo do etanol está nos peroxisomas do citoplasma e das mitocôndrias. Usando a enzima NADFH oxidase na presença de NADF-H e oxigênio, o peróxido de hidrogênio é gerado e, além disso, com o hidróxido de hidrogênio-H ₂ O _2- catalisador, o etanol oxida para o acetaldeído. Com o abuso de álcool, há um aumento na quantidade de peroxissomas nos hepatócitos.

Todos os sistemas acima produzem a oxidação de etanol para acetaldeído, que é convertido em acetilcoenzima A usando a enzima mitocondrial de acetaldeído desidrogenase. Além disso, a acetilcoenzima A está incluída no ciclo de Krebs e oxidada para CO ₂ e H2O. Com uma baixa concentração de álcool no sangue, seu metabolismo é realizado principalmente pelo sistema de álcool desidrogenase e em altas concentrações, principalmente pelo MCSE e pelo sistema de catalase.

O acetaldeído é convertido em acetato por aldeído desidrogenase mitocondrial. O consumo crônico de álcool aumenta a formação de acetato. Os processos levam à formação de hidrogênio, que converte o dinucleótido adenina-nicotinamida (NAD) em sua forma reduzida (NADP), aumentando o potencial de oxidação-redução no fígado. Isso substitui os ácidos gordurosos como fonte de energia, diminui a oxidação de ácidos graxos e promove a acumulação de triglicerídeos, causando hepatose gordurosa e hiperlipidemia. Com um excesso de hidrogênio, o piruvato também se transforma em lactato, o que reduz a formação de glicose (como resultado da hipoglicemia), causando acidose renal, diminuição da excreção de sais de ácido úrico, hiperuricemia e, consequentemente, desenvolvimento de gota.

O metabolismo do álcool também pode levar a hipermetabolismo no fígado, causando hipoxia e danos como resultado da liberação de radicais livres durante a oxidação com peróxido de lipídios. O álcool e a desnutrição causam a falta de antioxidantes como a glutationa e as vitaminas A e E, que predispõem a tais danos.

Inflamação e fibrose na hepatite alcoólica é em grande parte devido ao acetaldeído. Promove a transformação de células estelares (Ito), que alinham os canais sanguíneos do fígado (sinusoides), nos fibroblastos, que produzem elementos de miokontraktilnye e sintetizam ativamente o colágeno. Sinusoides estreitos e vazios, limitando o transporte eo fluxo sanguíneo. As endotoxinas do intestino, que causam danos, não são mais desintoxicadas pelo fígado, estimulando a formação de citocinas pró-inflamatórias. Os leucócitos estimulantes, o acetaldeído e os produtos de peroxidação causam uma produção ainda maior de citocinas pró-inflamatórias. Existe um círculo vicioso de inflamação, que termina com fibrose e morte de hepatócitos.

A gordura é depositada por hepatócitos como resultado da interrupção da deposição no tecido adiposo periférico, aumentando a síntese de triglicerídeos, reduzindo a oxidação lipídica e reduzindo a produção de lipoproteínas que perturbam a exportação de gordura do fígado.

Patogênese do dano hepático alcoólico

1. Hiperfunção do sistema de álcool desidrogenase causa:

• aumento do lactato hepático e hiperlactatemia;
• aumentando a síntese de ácidos graxos pelo fígado e reduzindo a sua oxidação beta nas mitocôndrias de hepatócitos; obesidade do fígado;
• aumento da produção de corpos de cetona, cetonemia e cetonuria;
• hipoxia do fígado e aumento da necessidade de oxigênio, a zona periveneular central do lóbulo hepático é mais sensível à hipoxia;
• inibição da síntese protéica no fígado.

2. Hiperfunção de MCSE sob a influência de grandes quantidades de álcool é acompanhada por proliferação de retículo endoplasmático liso, aumento do tamanho do fígado, aumento da secreção de lipoproteínas, hiperlipidemia e obesidade do fígado.
3. O uso crônico do etanol leva a uma diminuição da capacidade das mitocôndrias para oxidar o acetaldeído, aumentando o desequilíbrio entre a formação e a degradação. O acetaldeído é 30 vezes mais tóxico do que o próprio etanol. O efeito tóxico do acetaldeído no fígado é o seguinte:

• estimulação da peroxidação lipídica e formação de radicais livres que danificam o hepatócito e sua estrutura;
• a ligação do acetaldeído com cisteína e glutationa causa uma ruptura na formação de glutationa reduzida, o que, por sua vez, contribui para a acumulação de radicais livres; O glutationa restaurada nas mitocôndrias desempenha um papel importante na manutenção da integridade do organelo;
• distúrbios funcionais de enzimas associadas a membranas de hepatócitos e danos diretos à estrutura da membrana;
• inibição da secreção hepática e aumento da colestase intra-hepática devido à ligação de acetaldeído com tubulina hepática;
• ativação de mecanismos imunes (o acetaldeído está incluído na composição dos complexos imunes envolvidos na formação de doença hepática alcoólica).

4. Com uma ingestão significativa de etanol, há um excesso de acetil-CoA, que entra em reações metabólicas com a formação de excesso de lipídios. Além disso, o etanol aumenta diretamente a esterificação de ácidos graxos livres em triglicerídeos (gordura neutra), o que contribui para a obesidade do fígado e bloqueia a remoção de lipídios do fígado na forma de lipoproteínas.

O etanol reduz a síntese de DNA em hepatócitos e provoca uma diminuição na síntese de albumina e proteínas estruturais no fígado.

Sob a influência do etanol no fígado formado alcoólico hialino, percebido pelo sistema imunológico como um alienígena. Em resposta, desenvolvem-se reações auto-imunes, que são agravadas pelo acetaldeído. Foi estabelecido um grande papel patogenético no desenvolvimento de reações auto-imunes de citoquinas pró-inflamatórias (hiperprodução do fator de necrose tumoral por células de Kupffer, bem como IL1, IL6, IL8). Estas citocinas aumentam a liberação de enzimas proteolíticas dos lisossomas e promovem a progressão das respostas imunes. O etanol estimula os processos de fibrosogênese no fígado, contribuindo para o desenvolvimento da cirrose hepática. O etanol exerce um efeito necrobiótico no fígado através da formação excessiva de acetaldeído e reações autoimunes expressas induzidas pela formação de hialina alcoólica.

Mecanismos de danos no fígado

Relacionamento com álcool e seus metabolitos

Em roedores tratados com álcool, desenvolve apenas fígado gordo. No entanto, eles não podem ser comparados pela quantidade de álcool consumida com pessoas que podem cobrir 50% do requisito diário de calorias devido ao álcool. Este nível pode ser alcançado em babuínos, que após 2-5 anos de alcoolização desenvolvem cirrose do fígado. A evidência do efeito directo de toxicidade crónica de álcool, é independente das alterações de energia foram obtidos em voluntários (homens saudáveis e pacientes com o alcoolismo), em que após a ingestão de 10-20 onças (300-600 ml), 86% de álcool diariamente para 8- No 10º dia, as alterações de gordura e as alterações da estrutura do fígado, reveladas por microscopia eletrônica de espécimes de biópsia hepática, foram desenvolvidas.

Atsetaldegid

O acetaldeído é formado com a participação de AlkDG e MEOS. Em pacientes com alcoolismo, o nível de acetaldeído no sangue aumenta, mas apenas uma parte muito pequena dela sai do fígado.

O acetaldeído é uma substância tóxica que causa muitos sinais de hepatite alcoólica aguda. O acetaldeído é extremamente tóxico e reativo; liga-se a fosfolípidos, resíduos de aminoácidos e grupos sulfidrilo, afeta as membranas plasmáticas através da despolimerização de proteínas, causando alterações nos antígenos de superfície. Isso aumenta a LPO. O acetaldeído se liga à tubulina e, portanto, danifica os microtúbulos do citoesqueleto.

O acetaldeído interage com serotonina, dopamina e norepinefrina, formando compostos farmacologicamente ativos e também estimula a síntese de tipo procollagen I e fibronectina por células Ito.

Efeitos hepatotóxicos assumidos do acetaldeído

• Fortalecimento LPO
• Ligação às membranas celulares
• Perturbação da cadeia de transferência de elétrons mitocondrial
• Inibição do reparo nuclear
• Disfunção de microtúbulos
• Formação de complexos com proteínas
• Complemento de ativação
• Estimulação da formação de superóxido por neutrófilos
• Melhoramento da síntese de colágeno

Mudanças no potencial redox intracelular

Nos hepatócitos, que oxidam ativamente os produtos da degradação do álcool, há uma mudança significativa na proporção de NADH / NAD que leva a distúrbios metabólicos profundos. Por exemplo, a relação oxidação-redução entre lactato e piruvato aumenta acentuadamente, o que leva à acidose láctica. Esta acidose em combinação com cetose viola a excreção de uratos e leva ao desenvolvimento da gota. A mudança no potencial de redução da oxidação também desempenha um papel na patogênese do fígado gordo, na formação de colágeno, na violação do metabolismo dos esteróides e na desaceleração da gluconeogênese.

Mitocôndrias

Nos hepatócitos, o inchaço mitocondrial e as alterações nas suas cristas são detectadas, provavelmente devido à ação do acetaldeído. As funções das mitocôndrias são perturbadas: a oxidação dos ácidos graxos e do acetaldeído é suprimida, a atividade da citocromo oxidase, a cadeia das enzimas respiratórias diminui e a fosforilação oxidativa é inibida.

A retenção de água e proteínas nos hepatócitos

Em experimentos com ratos, o álcool eliminou a secreção de glicoproteínas e albumina recém-sintetizadas por hepatócitos. Talvez isso seja devido ao fato de que o acetaldeído se liga à tubulina, prejudicando os microtúbulos nos quais depende a excreção da proteína da célula. Em ratos que recebem álcool, o conteúdo de proteína que liga ácidos graxos aumentou nos hepatócitos, o que em parte explica o aumento geral da quantidade de proteína citosólica.

Conseqüentemente, o acúmulo de proteína é um atraso na água, o que leva ao inchaço dos hepatócitos, que é a principal causa de hepatomegalia em pacientes com alcoolismo.

Estado hipermetabólico

O uso constante de álcool leva ao aumento do consumo de oxigênio, o que é em grande parte devido ao aumento da oxidação do NADH. Aumentar a demanda de oxigênio do fígado leva à formação de um gradiente de oxigênio excessivamente alto ao longo dos sinusoides, resultando em necrose de hepatócitos na zona 3 (centrolobular). A necrose nessa área pode ser causada por hipoxia. A Zona 3 mostra a maior concentração de P450-II-E1, e as mudanças mais significativas no potencial de oxidação-redução também são detectadas nesta região.

Aumento da gordura no fígado

Um aumento na quantidade de gordura no fígado pode ser devido à ingestão de alimentos, a penetração de ácidos graxos livres no fígado do tecido adiposo ou a síntese de gorduras no próprio fígado. Em cada caso, a causa depende da dose de álcool consumida e do teor de gordura dos alimentos. Após uma única ingestão rápida de uma grande dose de álcool no fígado, são encontrados ácidos graxos, provenientes de tecidos adiposos. Em contraste, com o consumo crônico de álcool, observa-se um aumento na síntese e uma diminuição na decomposição de ácidos graxos no fígado.

Dano hepático imune

Os mecanismos imunológicos podem explicar os raros casos de progressão da doença hepática, apesar da cessação do consumo de álcool. No entanto, o consumo excessivo de álcool raramente leva à formação de um quadro histológico de hepatite crônica ativa com distúrbios imunológicos. Os marcadores virais da hepatite B e C devem estar ausentes.

Com o dano causado pelo álcool ao fígado, uma violação da imunidade humoral é detectada, o que se manifesta por um aumento no nível de imunoglobulinas séricas e a deposição de IgA ao longo da parede dos sinusoides hepáticos.

Danos no fígado como um resultado de distúrbios da imunidade celular tem sido demonstrado em um exemplo da reacção de anticorpos para antigénios de membrana de hepatócitos danificados coelho álcool. Em pacientes com hepatite alcoólica, os linfócitos circulantes têm efeito citotóxico direto em várias células alvo. Na fase ativa da hepatite alcoólica, o infiltrado contém principalmente neutrófilos, logo substituídos por linfócitos. Distribuição e persistência de linfócitos que expressam os antigénios CD4 e de CD8, enquanto progride activamente hepatite alcoólica com a expressão aumentada em hepatócitos, o complexo de histocompatibilidade principal, bem como a sua relação com a hialina alcoólico e necrose suportam a hipótese de que na formação e na consolidação da doença hepática alcoólica desempenhar um citotóxica papel interações entre linfócitos T e hepatócitos.

A natureza do estimulante antigênico é desconhecida. Este papel foi atribuído ao álcool alcalino Mallory, mas esses dados não foram confirmados. É improvável que esse antigénio seja álcool ou seus metabolitos devido ao tamanho pequeno de suas moléculas, mas podem atuar como haptenos. As ruas com dano alcoholemico no fígado na biópsia hepática foram encontrados complexos de acetaldeído-colágeno. Seu número correlacionou-se com os parâmetros da atividade da doença. É possível que a violação da imunidade celular seja secundária, isto é, é a reação do corpo a uma doença sistêmica.

Fibrosz

Em pacientes com alcoolismo, a cirrose pode desenvolver-se contra um fundo de fibrose sem um estágio intermediário sob a forma de hepatite alcoólica. O mecanismo de formação de fibrose não está estabelecido. O ácido lático, que aumenta a fibrogênese, parece estar envolvido na patogênese de qualquer dano grave no fígado.

A fibrose desenvolve-se como resultado da transformação de células Ito armazenadoras de gordura em fibroblastos e miofibroblastos. O tipo Procollagen III é encontrado nos depósitos de colágeno presinoidais (Figura 2 0-5). Nas células Ito de fígado de rato, AlkDG pode ser detectado.

O principal estímulo para a formação de colágeno é a necrose das células, mas outras causas são possíveis. Esse incentivo pode ser a hipoxia da zona 3. Além disso, um aumento na pressão intracelular causada por um aumento nos hepatócitos também pode estimular a formação de colágeno.

Os produtos de degradação formados durante LPO ativam células Ito e estimulam a síntese de colágeno.

citocinas

No sangue periférico e no fluido ascitico de pacientes graves com cirrose hepática, muitas vezes são encontradas endotoxinas. O aparecimento destas substâncias formadas no intestino está associado a uma violação da desintoxicação de endotoxinas no sistema reticuloendotelial e ao aumento da permeabilidade da parede intestinal. Citocromos de libertação de endotoxinas, interleucinas (IL) IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF) a partir de células não parenquimatosas. Em pacientes que abusam constantemente de álcool, a concentração de TNF, IL-1 e IL-6 no sangue é aumentada. Quando a hepatite alcoólica aumenta a formação de monócitos de TNF, o nível de IL-8, o fator de quimiotaxia dos neutrófilos, aumenta o plasma, com o qual a neutrofilia e a infiltração de neutrófilos do fígado podem ser associadas. Também é possível que a formação de citocinas estimule hepatócitos, seja ativado ou danificado pelo álcool.

Existe um paralelismo pronunciado entre o efeito biológico de algumas citocinas e as manifestações clínicas da doença hepática alcoólica aguda. Isso se refere a anorexia, fraqueza muscular, febre, neutrofilia e uma diminuição na síntese de albumina. As citocinas estimulam a proliferação de fibroblastos. O factor de crescimento transformante beta (TGF-beta) estimula a formação de colágeno pelos lipocitos. TNF-a pode suprimir o metabolismo de drogas com citocromo P450, induzir a expressão de antígenos HLA complexos na superfície celular e causar um efeito hepatotóxico. O nível destas substâncias no plasma correlaciona-se com a gravidade do dano no fígado.

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Patologia de doença hepática alcoólica

A hepatose gorda, a hepatite alcoólica e a cirrose do fígado são frequentemente consideradas como formas separadas de doença hepática alcoólica. No entanto, suas características são muitas vezes combinadas.

A hepatose gorda (esteatose) é a manifestação inicial e mais freqüente do consumo excessivo de álcool. Este é um estado potencialmente reversível. A base da hepatose gordurosa é a acumulação de gordura macrovesicular na forma de grandes gotículas de triglicerídeos, que deslocam o núcleo do hepatócito. Mais raramente, a gordura aparece na forma microvesicular sob a forma de pequenas gotículas, que não deslocam o núcleo da célula. A gordura microvesicular contribui para danificar a mitocôndria. O fígado é ampliado e sua superfície fica amarela.

Hepatite alcoólica (esteatohepatite) - uma combinação de hepatose gordurosa, inflamação difusa do fígado e necrose hepática (frequentemente focal) de severidade variável. A cirrose também pode estar presente. Um hepatócito danificado parece inchado com um citoplasma granular (degeneração de balão) ou contém uma proteína fibrosa no citoplasma (alcoólatra ou hialina, corpos de Mallory). Os hepatócitos significativamente danificados são necróticos. A acumulação de colágeno e fibrose das vênulas hepáticas terminais implica uma ameaça de perfusão de fígado e contribui para o desenvolvimento de hipertensão portal. Os sinais histológicos característicos que sugerem a progressão e o desenvolvimento da cirrose hepática incluem fibrose periveneular, acumulação de gordura microvesicular e mitocôndrias gigantes.

A cirrose do fígado é uma doença hepática progressiva caracterizada por fibrose extensiva, que interrompe a arquitetura arquitetônica normal do fígado. A quantidade de acumulação de gordura pode ser diferente. Paralelamente, a hepatite alcoólica pode se desenvolver. A regeneração compensatória do fígado consiste na aparência de pequenos nós (cirrose micronodular do fígado). Ao longo do tempo, mesmo com a eliminação completa do consumo de álcool, a doença pode progredir com o desenvolvimento da cirrose macronodular do fígado.

A acumulação de ferro no fígado ocorre em 10% das pessoas que abusam de álcool, com fígado normal, hepatose gordurosa ou cirrose. A acumulação de ferro não está relacionada à ingestão de ferro ou à reserva de ferro no corpo.

Sintomas doença hepática alcoólica

Os sintomas correspondem ao estágio e à gravidade da doença. Os sintomas geralmente se tornam evidentes em pacientes após 30 anos após o início da doença.

A hepatose gorda geralmente ocorre de forma assintomática. Em um terço dos pacientes, o fígado é alargado, suave e às vezes doloroso.

A hepatite alcoólica pode ocorrer em várias formas, desde uma doença leve e reversível até uma patologia que ameaça a vida. Com severidade moderada, os pacientes costumam comer mal, queixam-se de aumento da fadiga; eles podem ter febre, icterícia, dor no quadrante superior direito do abdômen, dor e hepatomegalia e às vezes ruído hepático. Sua condição geralmente piora nas primeiras semanas após a hospitalização. Grave pode ser acompanhada por icterícia, ascite, hipoglicemia, distúrbios do equilíbrio electrolítico, falha de função do fado ou encefalopatia portosystemic coagulopatia, ou outras manifestações da cirrose. Se não for grave hiperbilirrubinemia> 20 mg / dL (> 360 pmol / l), aumento ou MF MHO (nenhum efeito após administração subcutânea de vitamina K) e encefalopatia, o risco de morte é de 20-50% e o risco de desenvolver cirrose - 50%.

A cirrose do fígado pode ser manifestada por sinais mínimos de hepatite alcoólica ou sintomas de complicações da fase final da doença. Tipicamente, a hipertensão portal observada (muitas vezes com varizes do esago e sangramento gastro-intestinais, ascite, encefalopatia portosystemic), síndroma hepato-renal, ou mesmo o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

Na doença hepática alcoólica crónica pode estar presente contratura de Dupuytren, varizes, neuropatia periférica, encefalopatia de Wernicke, doenças e sintomas de hipogonadismo e feminização em homens de Korsakoff (por exemplo, pele lisa, falta de calvície de padrão masculino, ginecomastia, atrofia testicular). Essas manifestações, provavelmente, refletem a influência do alcoolismo do que a doença hepática. A desnutrição pode levar a um aumento das glândulas parótidas. A infecção do vírus da hepatite C ocorre em cerca de 25% das pessoas com alcoolismo - esta combinação piora significativamente a progressão da doença hepática.

A doença hepática alcoólica tem as seguintes formas:

• Hepatopatia adaptativa alcoólica
• Hepatose gordurosa alcoólica
• Fibrose alcoólica do fígado
• Hepatite alcoólica aguda
• Hepatite alcoólica crônica
• Cirrose alcoólica do fígado
• Carcinoma hepatocelular

AF Bluger e IN Novitsky (1984) consideram estas formas de dano alcoólico do fígado como estádios sucessivos de um único processo patológico.

O dano do fígado alcoólico pode ser diagnosticado por exame de rotina realizado, por exemplo, para o seguro de vida ou para outras doenças, quando a hepatomegalia é detectada, aumento da atividade das transaminases séricas, GGTP ou macrocibose.

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Diagnósticos doença hepática alcoólica

O álcool é considerado como a causa da doença hepática em qualquer paciente que consome mais de 80 gramas de álcool por dia. Se este diagnóstico for suspeitado, são realizados testes funcionais hepáticos, um exame de sangue geral e testes sorológicos para hepatite. Não há testes específicos para confirmar a doença hepática alcoólica.

Um aumento moderado no nível de aminotransferases (<300 UI / L) não reflete a extensão do dano no fígado. Além disso, o nível de ACT excede ALT e sua proporção é maior do que 2. O motivo da diminuição da ALT é a deficiência de fosfato de piridoxina (vitamina B ₆ ), que é necessária para o funcionamento da enzima. Seu efeito no ACT é menos pronunciado. O nível de glutamiltranspeptidase gama (GGT) do soro é aumentado como resultado da estimulação induzida pelo etanol da enzima. A macrocitose (volume médio de eritrócitos superior a 100) reflete o efeito direto do álcool na medula óssea, bem como o desenvolvimento de anemia macrocítica como resultado de uma deficiência de ácido fólico, característico da desnutrição no alcoolismo. O índice de gravidade da doença hepática é determinado pela bilirrubina sérica (função secretiva), PV ou MHO (capacidade sintética do fígado). A trombocitopenia pode ser o resultado de um efeito tóxico direto de álcool na medula óssea ou hiper-espessamento que ocorre com a hipertensão portal.

Os diagnósticos geralmente não exigem um exame instrumental. Se for realizada por outros motivos, o ultra-som da cavidade abdominal ou tomografia computadorizada pode confirmar a hepatose gordurosa ou provar o baço-nomeação, hipertensão portal ou ascite.

Os pacientes com deficiência que indicam uma doença hepática alcoólica devem ser examinados para outro, exigindo tratamento para doença hepática, especialmente para hepatite viral. Uma vez que os sinais característicos de hepatose gordurosa, hepatite alcoólica e cirrose muitas vezes se combinam, uma descrição precisa dos achados é mais importante do que a administração de uma biópsia hepática a um paciente. Uma biópsia de fígado é realizada para determinar a gravidade de uma doença hepática. Se a deposição de ferro for estabelecida, a determinação quantitativa do teor de ferro e dos estudos genéticos ajudará a excluir hemocromatose hereditária como causa.

Princípios gerais de evidência de etiologia do álcool em danos hepáticos

1. Análise da história do paciente em termos de número, tipo e duração do consumo de bebidas alcoólicas. Deve-se notar que os pacientes geralmente escondem esses dados.
2. Identificação de marcadores (estigma) de alcoolismo crônico durante o exame:

• uma aparência externa característica: "aparência amarrotada" ("aparência da nota de banco"); um rosto inchado urso-cianótico com uma rede de capilares de pele dilatados na região das asas do nariz ("nariz vermelho do alcoólatra"), bochechas, orelhas; inchaço das pálpebras; multiplicidade venosa de globos oculares; transpiração severa; traços de lesões anteriores e fraturas de ossos, queimaduras, congelamento;
• tremor de dedos, pálpebras, língua;
• falta de peso corporal; Muitas vezes, há obesidade;
• mudanças no comportamento e no estado emocional (euforia, alegria, familiaridade, muitas vezes depressão mental, desequilíbrio emocional, insônia);
• Contração de Dupuytren, hipertrofia parótida;
• atrofia muscular;
• sinais expressos de hipogonadismo nos homens (atrofia testicular, tipo feminino de cabelo, pequena expressão de características sexuais secundárias, ginecomastia).

3. Detecção de doenças concomitantes de órgãos internos e sistema nervoso - satélites de alcoolismo crônico: erosão aguda, erosiva crônica e gastrite atrofia crônica, úlcera péptica; pancreatite crônica (geralmente calcificante); síndrome de má absorção; cardiopatia; polineuropatia; encefalopatia.
4. Dados laboratoriais típicos:

• A análise geral de um sangue - uma anemia normo-gipo-ou hipercrômica, uma leucopenia, uma trombocitopenia;
• A análise bioquímica de sangue: aminotranferases aumento (para doença hepática alcoólica caracterizada por um aumento significativo aminotransferase aspártico), gama-glutamil transpeptidase (mesmo na ausência de aumentar o nível de aminotransferase), fosfatase alcalina; hiperuricemia; hiperlipidemia;
• Análise imunológica do sangue: aumento do conteúdo da imunoglobulina A.

Dados histológicos característicos no estudo de biópsias hepáticas:

• detecção de hialina alcoólica nos hepatócitos (corpúsculos Mallory);
• degeneração gordurosa;
• lesão periveneular de hepatócitos;
• fibrose pericelular,.

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Diagnóstico precoce

O diagnóstico precoce é altamente dependente do estado de alerta do médico. Se o médico assume que o paciente está abusando do álcool, um questionário CAGE deve ser usado. Cada resposta positiva é estimada em 1 ponto. A pontuação de 2 pontos ou mais sugere que o paciente tenha problemas com o álcool. As primeiras manifestações da doença podem ser sintomas dispépticos inespecíficos: anorexia, náuseas pela manhã e eructos.

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Questionário CAGE

• C Você já sentiu a necessidade de ficar bêbado antes da viagem?
• Você fica irritado em resposta a sugestões sobre o uso de álcool?
• G Você se sente culpado por beber excessivo?
• E Você bebe álcool pela manhã para consertar uma ressaca?
• diarréia, dor indefinida e dor no quadrante superior direito do abdômen ou febre.

O paciente pode procurar ajuda médica por causa das conseqüências do alcoolismo, como desajuste social, dificuldades na realização do trabalho, acidentes, comportamentos inadequados, convulsões, tremores ou depressão.

O dano do fígado alcoólico pode ser diagnosticado por exame de rotina realizado, por exemplo, para o seguro de vida ou para outras doenças, quando a hepatomegalia é detectada, aumento da atividade das transaminases séricas, GGTP ou macrocibose.

Os sinais físicos podem não indicar uma patologia, embora o aumento e a dor do fígado, os brotos vasculares pronunciados e os sinais característicos do alcoolismo contribuam para o estabelecimento de um diagnóstico correto. Os dados clínicos não refletem mudanças histológicas no fígado, e os indicadores bioquímicos da função hepática podem ser normais.

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Indicadores bioquímicos

A atividade das transaminases séricas em casos raros é superior a 300 UI / l. A atividade de ASA, que é liberada de mitocôndrias danificadas pelo álcool e tecido muscular liso, é aumentada em maior extensão do que a atividade de ALT, que é localizada no fígado. Na doença hepática alcoólica, a proporção de ASAT / ALAT é geralmente maior que 2, o que é em parte devido ao fato de os pacientes desenvolverem uma deficiência de fosfato de piridoxal, uma forma biologicamente ativa de vitamina B6, necessária para o funcionamento de ambas as enzimas.

A determinação da atividade do GGTP no soro é amplamente utilizada como teste de triagem para o alcoolismo. O aumento da atividade de GGTP ocorre principalmente como resultado da indução da enzima, no entanto, o dano dos hepatócitos e a colestase podem ter um certo significado. Nesta análise, são obtidos muitos resultados falsos positivos, relacionados aos efeitos de outros fatores, como medicamentos e co-morbidades. Resultados falso positivos são observados em pacientes em que a atividade GGTP está no limite superior da norma.

No soro sanguíneo, a atividade da fosfatase alcalina (que excede o valor normal em mais de 4 vezes) pode aumentar acentuadamente, especialmente em pacientes com colestase grave e hepatite alcoólica. Um nível de IgA sérico extremamente elevado pode ser detectado.

A determinação do conteúdo de álcool no sangue e urina pode ser utilizada em uma clínica em pacientes que abusam de álcool, mas que o negam.

Com excessos alcoólicos e alcoolismo crônico, observa-se alterações não específicas no soro sanguíneo, incluindo aumento do nível de ácido úrico, lactato e triglicerídeos, diminuição da glicose e do magnésio. A hipofosfatemia está associada a insuficiência da função tubular renal, independentemente do comprometimento da função hepática. O baixo nível de triiodotironina sérica (T3) parece refletir uma diminuição na conversão no fígado de T4 para T3. O conteúdo T3 é inversamente proporcional à gravidade da doença hepática alcoólica.

O teor de colágeno de tipo III pode ser estimado a partir do nível de péptidos no soro do tipo de procollagen III. O teor de soro de colágeno e laminina tipo IV possibilita avaliar os componentes da membrana basal. Os resultados dessas três análises correlacionam-se com a gravidade da doença, o grau de hepatite alcoólica eo uso de álcool.

Outros parâmetros bioquímicos do soro são mais propensos a indicar o abuso de álcool do que o dano hepático alcoólico. Incluem a determinação da atividade da glutamato desidrogenase sérica, a isoenzima mitocondrial ASAT. O teor sérico de carboidratos transferrina pode ser um indicador útil de excessos alcoólicos, independentemente do dano no fígado, mas sua determinação não está disponível para todos os laboratórios.

Mesmo os métodos bioquímicos sensíveis não podem detectar danos alcoólicos no fígado, portanto, em casos duvidosos, uma biópsia hepática deve ser realizada.

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Alterações hematológicas

A macrocitose com um volume médio de eritrócitos acima de 95 fl (95 μm ³ ) parece ser devido ao efeito direto do álcool na medula óssea. A falta de folato e vitamina B12 é causada pela desnutrição. Em 90% dos pacientes que sofrem de alcoolismo, é revelada uma combinação de um aumento no volume médio de eritrócitos e um aumento na atividade de GGTP.

Biopsia assada

Uma biópsia no fígado confirma a presença de doença hepática e abuso de álcool como a causa mais provável disso. Em uma conversa com um paciente, você pode se concentrar mais convincentemente sobre os perigos do dano no fígado.

A biópsia do fígado tem um importante valor prognóstico. Em si, as mudanças de gordura não têm um significado tão grave como a esclerose perivennular, que é o precursor da cirrose. Com base na biópsia, também é possível confirmar o diagnóstico de cirrose já desenvolvida.

A esteatohepatite não alcoólica (NASH) pode ser causada por várias causas. Em contraste com o abuso de álcool em NASH, as mudanças estão mais localizadas na zona periportal.

Tratamento doença hepática alcoólica

A recusa do álcool é a base do tratamento; Isso pode evitar danos adicionais ao fígado e assim prolongar a vida. Excelentes resultados podem ser obtidos através dos esforços de grupos de apoio, como alcoólatras anônimos, desde que o paciente tenha motivação positiva.

Os pacientes com lesões somáticas severas recusam o álcool com mais freqüência do que os pacientes com transtornos mentais. De acordo com os dados obtidos com o acompanhamento prolongado de homens admitidos na clínica de hepatologia, uma doença grave desempenhou um papel decisivo na decisão de abandonar o uso de álcool.

O atendimento médico contínuo também é importante. O estudo de dados de seguimento em pacientes com doença hepática alcoólica tratada no Royal Free Hospital entre 1975 e 1990 mostrou que 50% deles continuaram a se abster de beber álcool, 25% consumiram álcool, mas não em quantidades excessivas, e 25 % continuou a abusar do álcool, apesar do tratamento. Para pacientes menos graves, um médico ou enfermeiro pode se limitar a "recomendações breves". Este método é efetivo em 38% dos casos, embora o resultado seja freqüentemente temporário. Em casos mais graves, o paciente deve ser encaminhado para um psiquiatra.

O desenvolvimento da síndrome de abstinência ( delírio alcoólico) pode ser prevenido mediante a determinação de clorometiazole ou clordiazepóxido.

A melhoria do estado do paciente no contexto da recusa de beber álcool e repouso na cama às vezes é tão impressionante que realmente permite diagnosticar o alcoolismo anterior.

No período de recusa de álcool ou recuperação após descompensação hepática, os pacientes recebem nutrientes adicionais na forma de proteínas e vitaminas. Inicialmente, o teor de proteína deve ser de 0,5 g / kg, no futuro, o mais rápido possível, aumentando para 1 g por 1 kg de peso corporal. A encefalopatia pode ser uma razão para limitar a ingestão de proteínas. Tais pacientes geralmente têm reservas de potássio insuficientes, então, como regra, o cloreto de potássio é adicionado aos alimentos com magnésio e zinco. Atribua grandes doses de vitaminas, especialmente os grupos B, C e K (se necessário por via intravenosa).

Evidentemente, os pacientes de classe média devem ser recomendados para parar completamente o uso de álcool, especialmente quando a fibrose hepática revela fibrose da zona.3 Se não puderem cumprir o regime livre de álcool, recomenda-se uma dieta bem equilibrada com um teor de proteína de 1 g por 1 kg de peso corporal, com um valor energético não inferior a 2000 kcal. Os suplementos vitamínicos moderados são desejáveis.

O tratamento sintomático implica terapia de suporte. Nutrição dietética e vitaminas B são necessárias, especialmente durante os primeiros dias de abstinência do álcool. No entanto, essas medidas não afetam o resultado, mesmo em pacientes hospitalizados com hepatite alcoólica. A eliminação do álcool requer a nomeação de benzodiazepínicos (por exemplo, diazepam). A sedação excessiva em pacientes com doença hepática alcoólica estabelecida pode acelerar o desenvolvimento da encefalopatia hepática.

Existem vários métodos específicos para tratar a doença hepática alcoólica. A eficácia dos glucocorticóides na hepatite alcoólica é controversa, mas são utilizados em pacientes com a fase mais grave da doença. Os medicamentos que reduzam a fibrose (por exemplo, colchicina, penicilamina) ou inflamação (por exemplo, pentoxifilina) demonstraram ser ineficazes. Presumivelmente, o propiltiouracile pode fornecer algum efeito no tratamento do suposto estado hipermetabólico do fígado alcoólico, mas sua eficácia não foi confirmada. Os antioxidantes (por exemplo, S-adenosil-b-metionina, fosfatidilcolina poliinsaturada) mostraram uma melhoria encorajadora no dano no fígado, mas requerem mais pesquisas. A eficácia de drogas antioxidantes, como a silimarina (cardo de leite) e as vitaminas A e E, não é confirmada.

O transplante de fígado pode melhorar a sobrevivência de cinco anos dos pacientes para um nível superior a 80%. Uma vez que até 50% dos pacientes continuam a consumir álcool após o transplante, a maioria dos programas exige uma abstinência de seis meses antes do transplante ser realizado.

Previsão

O prognóstico da doença hepática alcoólica é determinado pela gravidade da fibrose hepática e inflamação. Com exceção do álcool, hepatose gordurosa e hepatite alcoólica sem fibrose são reversíveis; Quando o álcool é abandonado, a resolução completa da hepatose gordurosa ocorre dentro de 6 semanas. Com o desenvolvimento de cirrose do fígado e suas complicações (ascites, hemorragias), a taxa de sobrevivência de cinco anos é de aproximadamente 50%: a figura pode ser maior com abstinência alcoólica e menor com o uso continuado. A doença do fígado alcoólico, especialmente quando combinada com hepatite C crônica viral, predispõe-se ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.

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